治疗神经变性障碍的咪唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ａ是如本文所定义的。式Ⅰ化合物具有抑制Ａβ－肽产生的活性。本发明专利技术也涉及包含式Ⅰ化合物的治疗哺乳动物疾病和障碍的药物组合物和方法，例如神经变性和／或神经病学障碍，例如阿尔茨海默氏病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及哺乳动物、包括人类神经变性和/或神经病学障碍、例如阿尔茨海默氏病的治疗。本专利技术也涉及抑制哺乳动物、包括人类中Aβ-肽的产生，它能有助于神经病学淀粉样蛋白沉积物的生成。更确切地，本专利技术涉及咪唑化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物的方法，也就是治疗涉及Aβ-肽产生的神经变性和/或神经病学障碍，例如阿尔茨海默氏病。
技术介绍
痴呆可由多种突出的病理过程所导致。最常见的导致痴呆的病理过程是阿尔茨海默氏病(AD)、脑淀粉样血管病(CAA)和朊病毒-介导的疾病。AD影响美国所有85岁以上人口的几乎一半，这部分人的比例还在迅速增长。因此，预计到下世纪中叶，美国AD患者数量将从约四百万增加到约一千四百万。AD的治疗通常需要家庭成员在照料上提供支持。有规律地刺激记忆锻炼已经显示可延缓但不阻止记忆丧失。有一些药物提供AD的治疗，例如AriceptTM。AD的标志是脑中细胞外不溶性沉积物的蓄积，称为淀粉样斑，和神经元细胞内的异常损伤，称为神经原纤维缠结。斑块生成增加与AD风险增加有关。事实上，淀粉样斑以及神经原纤维缠结的存在是AD病理确诊的基础。淀粉样斑的主要组分是淀粉样Aβ-肽，也称为Aβ-肽，它们由若干蛋白质组成，包括38、40、42或43个氨基酸，分别称为Aβ1-38、Aβ1-40、Aβ1-42和Aβ1-43肽。Aβ-肽被认为导致神经细胞破坏，部分原因是它们具有体外和体内神经元毒性。Aβ-肽从更大的淀粉样前体蛋白(APP蛋白)衍生而来，后者由四种蛋白质组成，含有695、714、751或771个氨基酸，分别称为APP695、APP714、APP751和APP771。蛋白酶据信通过裂解各种APP蛋白内的特定氨基酸序列而产生Aβ-肽。蛋白酶被称为“分泌酶”，因为它们所产生的Aβ-肽被细胞分泌到细胞外环境中。这些分泌酶各自是根据它们为产生Aβ-肽所进行的裂解来命名的。生成Aβ-肽氨基末端的分泌酶被称为β-分泌酶。生成Aβ-肽羧基末端的分泌酶被称为γ-分泌酶。本专利技术涉及新颖的抑制Aβ-肽产生的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗神经变性和/或神经病学障碍的方法。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物 其中A不存在或者选自 Z选自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR9R10)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))和-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))，例如-CH(C(CH3)(CH3)(OH))或-CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))；R1选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20烷氧基、C2-C20烯氧基、C1-C20羟基烷基、C3-C8环烷基、苯并(C3-C8环烷基)、苯并(C3-C8杂环烷基)，C4-C8环烯基、(C5-C11)二环或三环烷基、苯并(C5-C11)二环或三环烷基、(C7-C11)二环或三环烯基、(3-8元)杂环烷基、C6-C14芳基和(5-14元)杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和烯氧基中的每个氢原子可选地独立地被卤代基代替，其中所述环烷基、苯并(C3-C8环烷基)，环烯基、(3-8元)杂环烷基、C6-C14芳基和(5-14元)杂芳基，可选地独立地被一至四个独立选自如下的取代基取代C1-C10烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C10烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C10羟基烷基；卤代基，优选氟；-OH；-CN；-NR9R10；-C(＝O)NR9R10；-C(＝O)R11；C3-C8环烷基和(3-8元)杂环烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基和C5-C8环烯基，其中R2可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代C1-C4烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C4烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；卤代基和-OH；或者R1和R2与当存在时的A基团和R2所连接的氮原子一起，或者当A不存在时R1和R2与R1和R2所连接的氮原子一起，可以可选地形成四至八元环；R3选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基和(3-8元)杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和杂环烷基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代C1-C4烷氧基、卤代基、-OH、-S(C1-C4)烷基和(3-8元)杂环烷基；R4是H、C1-C6烷基或卤代基；或者R3和R4可以与它们所连接的碳原子一起可选地形成选自如下的部分环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷子基、四氢呋喃基和全氢-2H-吡喃，其中所述由R3和R4构成的部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代C1-C6烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C6烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；卤代基；-OH；-CN和烯丙基；R6选自H、C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C1-C6烷氧基、卤代基、-CN、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基和C6-C10芳基、(5-10元)杂芳基，其中所述R6的烷基、亚烷基和烷氧基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代卤代基和-CN，其中所述R6的环烷基、环烯基和芳基和杂芳基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代C1-C4烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C4烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；卤代基和-CN；R7选自H、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20羟基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、(C5-C20)二环或三环烷基、(C7-C20)二环或三环烯基、(3-12元)杂环烷基、(7-20元)杂二环或杂三环烷基、C6-C14芳基和(5-15元)杂芳基，其中R7可选地独立地被一至四个独立选自如下的取代基取代C1-C20烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C20烷氧基；-OH；-CN；-NO2；-NR9R10；-C(＝O)NR9R10；-C(＝O)R11；-C(＝O)OR11；-S(O)nNR9R10；-S(O)nR11；C3-C12环烷基；(4-12元)杂环烷基，可选地被一至三个OH或卤代基取代；(4-12元)杂环烷氧基；C6-C14芳基；(5-15元)杂芳基；C6-C12芳氧基和(5-12元)杂芳氧基；或者R6和R7可以与它们所分别连接的碳和氮原子一起可选地形成(5-8元)杂环烷基环，(5-8元)杂环烯基环或(6-10元)杂芳基环，其中所述杂环烷基、杂环烯基和杂芳基环各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代卤代基；C1-C6烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C6烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C6羟基烷基；-OH；-(CH2)0-10NR9R10；-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10；-SO2NR9R10和C3-C12环烷基；R9和R10各自独立地选自H；C1-C10烷基，其中所述C1-C10烷基的每个氢原子可选地独立地被卤原子、优选氟原子代替；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基的每个氢原子可本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ａ不存在或者选自＊＊＊和ＳＯ↓［２］；Ｚ选自－ＣＨ↓［２］、－ＣＨ（ＯＨ）、－ＣＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＣＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）、－ＣＨ（ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］）、 －ＣＨ（ＣＨ↓［２］（ＯＨ））、－ＣＨ（ＣＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）（ＯＨ））和－ＣＨ（Ｃ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）（ＯＨ））；Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２ ０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烯氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］羟基烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、苯并（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基）、苯并（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］杂环烷基），Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］环烯基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１１］）二环或三环烷基、苯并（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１１］）二环或三环烷基、（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１１］）二环或三环烯基、（３－８元）杂环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基和（５－１４元）杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和烯氧基中的每个氢原子可选地独立地被卤代基代替，其中所述环烷基、苯并（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基），环烯基、（３－８元）杂环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基和（５－１４元）杂芳基可选地独立地被一至四个独立选自如下的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，可选地被一至三个卤原子取代；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］羟基烷基、卤代基、－ＯＨ、－ＣＮ，－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１１］，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基和（３－８元）杂环烷基；Ｒ↑［２］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８ ］环烯基，其中Ｒ↑［２］可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，可选地被一至三个卤原子取代；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；卤代基和－ＯＨ；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与当 存在时的Ａ基团和Ｒ↑［２］所连接的氮原子一起，或者当Ａ不存在时Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］所连接的氮原子一起...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MA布罗德尼，KJ考夫曼，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]