用于治疗癌症的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于治疗某些肿瘤的、包含多元酚例如矢车菊苷配质及其衍生物的组合物及其使用的方法，更通常地说，是引起在肿瘤细胞中的超磷酸化细胞周期调节蛋白的脱磷酸作用，其中所述蛋白质的超磷酸化促使细胞转化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗某些肿瘤的、包含多元酚例如矢车菊苷配质(procyanidins)及其衍生物的组合物及其使用方法，更通常地说，是在肿瘤细胞中引起超磷酸化(hyperphosphorylation)的细胞周期调节蛋白的脱磷酸作用，其中所述蛋白质的超磷酸化促使细胞转化。
技术介绍
原花青素类(proanthocyanidins)由于其广泛的生物学活性在医药和营养领域非常引人注目(例如美国专利号6,638,971)。目前申请人已经发现矢车菊苷配质及其衍生物的特异性抗癌特性和它们对涉及调节细胞周期的蛋白质的调节的影响。这样的蛋白质的实例为Cdc2、AKT、分叉头转录因子(forkhead transcription factor)、p53和pRb。Cdc2是控制细胞周期和细胞凋亡两者中的重要的蛋白激酶。Cdc2 Tyr15残基的磷酸化作用抑制其功能并产生对导致细胞凋亡的紫杉醇(Taxol)的耐药性。由已知的致癌基因编码的AKT，也称为蛋白激酶B，是在促进广泛的细胞类型的存活中起核心作用的丝氨酸/苏氨酸激酶。AKT的抑制作用引起人卵巢癌细胞的细胞凋亡，证明AKT可能是用于癌症治疗和其它增殖性疾患的重要目标。实际上，AKT通常用作卵巢癌和乳腺癌的标志。AKT通过使分叉头转录因子(FKHR)在氨基酸位置Ser256上磷酸化(导致对FKHR功能的抑制)促进细胞存活。AKT介导的FKHR的Ser256的磷酸化通过减低FKHR控制的Fas配体的表达抑制细胞凋亡。与恶性化有关的早期基因变化涉及调节细胞周期过程的基因并且由于视网膜神经胶质瘤(pRb)和p53细胞周期通路的缺陷，这些变化常常导致肿瘤细胞中的G1关卡的丢失。这些蛋白质的转录后的修饰似乎是它们功能调节的重要机制。例如，p53的Ser392的磷酸化作用通过使p53四聚物形成稳定而激活特异性的DNA结合功能。有报道几种应激刺激也使Ser392(小鼠中的Ser389)磷酸化。另外，最近的对人肿瘤中的p53磷酸化的分析显示在被分析的10个位点中，Ser15、Ser81和Ser392残基的超磷酸化和乙酰化作用存在于最常见的修饰中。人肿瘤中的p53在Ser392的增强的磷酸化作用是经常发生的。pRb的丝氨酸残基也关键地涉及到G1/S转换中。已知细胞周期蛋白(cyclin)D-Cdk4使pRb在Ser780和可能在Ser795磷酸化。已有报道，转化生长因子β(TGF-β)和视黄酸两者通过使pRb在Ser780、Ser795和Ser807/811脱磷酸化引起G1细胞周期停留。因此，细胞周期调节蛋白是用于肿瘤治疗有用的标靶。目前，在本领域中需要能够靶向使这些蛋白质超磷酸化和/或过度表达以预防和/或治疗增殖性生长的化合物。现在已经发现本专利技术的化合物及其组合物对于这些应用是有效的。专利技术概述本专利技术涉及用于治疗某些肿瘤，特别是某些癌症的组合物、产品和方法，更通常地说，涉及诱导肿瘤细胞中的超磷酸化细胞周期调节蛋白的脱磷酸作用。一方面，本专利技术涉及包含本专利技术化合物例如矢车菊苷配质或其衍生物的组合物，例如药物、食物、食物添加剂或膳食补充剂。所述组合物可任选包含另外的化学治疗剂，或可与另外的化学治疗剂联合给予。包含以上所提到的组合物的包装产品以及用于治疗肿瘤的标签和/或说明书也在本专利技术的范围之内。另一方面，本专利技术涉及诱导肿瘤细胞中的超磷酸化细胞周期调节蛋白，例如Cdc2、FKHR、p53和pRb的脱磷酸化的方法，其中所述蛋白质的超磷酸化促使转化。在又一方面，本专利技术涉及通过给予哺乳动物，例如人或脊椎动物，有效量的矢车菊苷配质或其衍生物治疗肿瘤(其中的细胞周期调节蛋白的超磷酸化对肿瘤表型起作用)的方法。总之，本专利技术涉及通过给予有效量的本专利技术化合物治疗哺乳动物，例如人或脊椎动物的肿瘤的方法。癌症的非限制性的实例为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌。在再一方面，本专利技术涉及一种方法，该方法包括(i)绘制(profiling)患者的细胞周期调节蛋白，例如Cdc2、AKT、FKHR、p53、细胞周期蛋白D1和pRb的过度表达和/或超磷酸化状态，和(ii)通过给予有效量的本专利技术化合物治疗表现为这些蛋白质的超磷酸化和/或过度表达的患者。图的简述附图说明图1A-C表示经五聚物处理的人乳腺癌细胞的LPS(分层蛋白扫描)多孔板和免疫印迹分析的结果。A)以100μg/mL的五聚物(T)处理48和72小时的MDA MB-231细胞和以DMSO(C)处理的对照细胞的LPS斑点印迹(LPS dot blot)；B)与在A)中相同样本的蛋白质印迹；C)从它们的磷酸化状态以抗体独立检定的Cdc2、FKHR、p53和pRb的再探测膜(reprobed membranes)的蛋白质印迹。为了测试荷载(loading)的相等性，印迹以GAPDH再探测。结果为使用相同的蛋白质样本的两个独立的免疫印迹分析的代表。图2A-B表示以五聚物处理的人乳腺癌细胞中的p53的高分辨图。A)以五聚物处理48和72小时的MDA-MB-231细胞和相应的以DMSO处理的对照组的LPS免疫印迹；B)在从A)的单独的实验中以五聚物和DMSO处理72小时的MDA MB-231、MDA MB-468和MCF-7细胞的LPS免疫印迹。为了测试荷载的相等性，印迹以GAPDH探测。数据为使用相同的蛋白质样本的两个独立的免疫印迹分析的代表。图3表示以五聚物处理的人乳腺癌细胞中的pRb(使用LPS-免疫印迹技术)的高分辨图。为了测试荷载的相等性，印迹以GAPDH探测。数据为使用相同的蛋白质样本的两个独立的免疫印迹分析的代表。详细描述所有的专利、专利申请和在申请中引用的参考文献通过引用结合于本文。如果有任何矛盾，以本公开内容为准。本专利技术涉及包含有效量的具有下式An的化合物，或其药学上可接受的盐或其衍生物(包括氧化产物)的组合物 其中n是从2至18的整数；R和X各自具有或者α或者β立体化学；R是OH、O-糖或O-五倍子酸酯；C-4、C-6和C-8的取代基分别是X、Z和Y，以及单体单元的连接发生在C-4、C-6或C-8上；当任何C-4、C-6或C-8不与另一个单体单元相连接时，X、Y和Z是氢或糖；和所述糖在任何位置上，例如通过酯键，被酚的部分任选取代。上式中的单体单元可经由4→6和4→8键结合。糖可选自葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖和阿戊糖。糖优选单糖或二糖。酚部分选自咖啡酸、肉桂酸、香豆酸、阿魏酸、五倍子酸、羟基苯甲酸和芥子酸。衍生物的实例包括苷、五倍子酸酯、酯、化合物An的氧化产物等。氧化产物可如在美国专利号5,554,645(其相应的部分通过引用结合于本文)中公开的那样制备。在一个实施方案中，组合物包含有效量的具有式An的化合物，或其药学上可接受的盐或其衍生物(包括氧化产物) 其中n是从2至18的整数；R和X各自具有或者α或者β立体化学；R是OH；C-4、C-6和C-8的取代基分别是X、Z和Y，以及单体单元的连接发生在C-4、C-6和C-8上；和当任何C-4、C-6或C-8不与另一个单体单元相连接时，X、Y和Z是氢。上式中的单体单元可经由4→6和4→8键结合。糖可选自葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖和阿戊糖。糖优选单糖或二糖。酚的部分选自咖啡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在肿瘤细胞中诱导超磷酸化细胞周期调节蛋白的脱磷酸作用的方法，其中所述蛋白质的超磷酸化促使细胞转化，该方法包括使肿瘤细胞与有效量的具有式Ａ↓［ｎ］的化合物，或其药学上可接受的盐或其衍生物包括氧化产物接触：＊＊＊其中 ｎ是２至１８的整数；Ｒ和Ｘ各自具有或者α或者β立体化学；Ｒ是ＯＨ、Ｏ－糖或Ｏ－五倍子酸酯；Ｃ－４、Ｃ－６和Ｃ－８的取代基分别是Ｘ、Ｚ和Ｙ，以及单体单元的连接发生在Ｃ－４、Ｃ－６或Ｃ－８上；当任何Ｃ－４、Ｃ－６ 或Ｃ－８不与另一个单体单元相连接时，Ｘ、Ｙ和Ｚ是氢或糖；和所述糖在任何位置上，例如，通过酯键由酚的部分任选取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D拉姆尔亚克，LJ小罗曼茨克，RB迪克逊，
申请(专利权)人：马尔斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]