用于治疗疾病的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（１）的化合物，并涉及制备该衍生物的方法、在制备该衍生物中使用的中间体、包含该衍生物的组合物及该衍生物的用途。根据本发明专利技术的化合物适用于许多疾病、障碍及病症，特别是炎性、过敏性及呼吸性疾病、障碍及病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及下列通式的β2激动剂 其中R1、R2、n及Q1具有下列所指出的意义；以及涉及制备该衍生物的方法、包含该衍生物的组合物和该衍生物的用途。
技术介绍
肾上腺素受体为大的G蛋白质偶合受体超级家族的成员。肾上腺素受体亚家族自身被划分成α及β亚家族，β亚家族由至少3种受体亚型(β1、β2及β3组成。这些受体在哺乳动物的多种系统及器官的组织中表现出不同的表达型。β2肾上腺素能(β2)受体主要在平滑肌细胞(例如血管、支气管、子宫或肠平滑肌)中表达，然而β3肾上腺素能受体主要在脂肪组织中表达(因此，β3激动剂有可能适用于治疗肥胖及糖尿病)，以及β1肾上腺素能受体主要在心脏组织中表达(因此，β1激动剂主要被用作心脏刺激药)。在文献中已广泛评论了气道疾病的病理生理学及治疗(参考资料可参见邦尼斯(Barnes)，P.J.胸(Chest)，1997，1112，pp17S-26S；及布蓝(Bryan)，S.A.等人，在研究药物上的专家主张(Expert Opinionon investigational drugs)，2000，91，pp25-42)，因此，在本文中仅包括简短的概述以提供一些背景信息。糖皮质激素类、抗白三烯类、茶碱、克洛芒(cromones)、抗胆碱剂类及β2激动剂构成现在使用来治疗过敏及非过敏性气道疾病(诸如气喘及慢性阻塞性气道疾病(COPD))的药物种类。这些疾病的治疗方针包括短效及长效作用的吸入β2激动剂二者。短效、快速开始的β2激动剂可使用来“救护”支气管扩张，然而，长效形式提供持续的缓解并被用作维持疗法。支气管扩张经由激动在气道平滑肌细胞上表达的β2肾上腺素受体而介导，其造成松弛因此支气管扩张。因此，作为功能性拮抗剂，β2激动剂可以防止及逆转全部支气管收缩物质(包括白三烯D4(LTD4)、乙酰胆碱、缓激肽、前列腺素、组织胺及内皮素)的影响。因为β2受体是如此广泛地分布在呼吸道中，故β2激动剂还可以影响在哮喘中起作用的其它类型的细胞。例如，已报导β2激动剂可稳定肥大细胞。抑制支气管收缩物质的释放可能为β2激动剂如何阻断由过敏原、运动及冷空气所诱发的支气管收缩的原理。再者，β2激动剂抑制人类气道中的胆碱能神经传递，其可造成减低的胆碱能反射性支气管收缩。除了气道以外，还已确立β2肾上腺素受体还在其它器官及组织中表达，因此，β2激动剂(诸如描述在本专利技术中的那些)可用于治疗其它疾病，诸如(但是不限于)神经系统、早产、充血性心衰竭、抑郁、炎性及过敏性皮肤病、牛皮癣、增殖性皮肤病、青光眼的那些疾病；及用于治疗在降低胃酸性是有利的病症，特别是胃及消化性溃疡。但是，许多β2激动剂的用途由于其低选择性，或因高全身性曝露且主要经由在气道外表达的β2肾上腺素受体的作用来介导来驱动的不良副作用(肌震颤、心动过速、心悸、坐立不安)而受到限制。因此，对这一类中改良的药剂存在需求。因此，对具有适当的药理学特征(例如，在效力、选择性、药物动力学或作用持续时间来说)的新颖β2激动剂仍然存在需求。在此上下文中，本专利技术涉及新颖的β2激动剂。
技术实现思路
本专利技术涉及通式(1)的化合物 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间或对位；-R1及R2独立地选自于H及C1-C4烷基；-n为0、1或2；-Q1为选自于下列的基团 *-NR8-Q2-A或*NR8-Q3，其中-p为1或2及q为1或2；-Q2为单键或任选以OH取代的C1-C4亚烷基；-R8为H或C1-C4烷基；及-Q3为任选以NR9R10、OR9或苯氧基取代的C1-C4烷基；-A选自于○C3-C10环烷基，该环烷基任选由一个或多个(优选为1、2、3或4)碳原子桥接，并且任选被一个羟基取代；○5至6员杂环基团(任选芳香族)，其包含一个或二个选自于O、N或S的杂原子，其任选由一个或二个选自于C1-C4烷基、苄基及环丙基甲基的取代基取代；或○下列基团 喹啉基或异喹啉基；-R3、R4、R5、R6及R7相同或不同，并且选自于H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SCO2R9、卤素、CN、CF3、OCF3、SO2NR9R10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任选被OH取代的苯基；-R9及R10相同或不同，并且选自于H或C1-C4烷基；-R11选自于H或OH；并且-R12及R13相同或不同，并且选自于H、任选以OR9取代的C1-C4烷基、OR9、C(＝O)NH2、C(＝O)CH3、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)OR9、任选以卤素取代的苯基、任选以CN取代的吡啶基、任选以C1-C4烷基取代的二唑基；并且-*代表与羰基的连接点；或者，若适当的话，它们药学上可接受的盐和/或其异构体、互变体、溶剂合物或同位素变体。式(1)的化合物为β2受体的激动剂，其通过显示出优良的效力而特别适用于治疗β2介导的疾病和/或症状，特别是当经由吸入途径给药时。在此上述通式(1)中，C1-C4烷基及C1-C4亚烷基代表含1、2、3或4个碳原子的直链或支链基团。C1-C6烷基代表含1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链基团。若它们携带取代基或作为其它基团的取代基出现时，此还适用，例如在O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基中等等。合适的(C1-C4)烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基…。合适的O-(C1-C4)烷基的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基…。其中2个碳原子或更多个碳原子任选由一个或多个碳原子桥接的C3-C10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基、金刚烷基、双环庚烷、双环庚烷、双环辛烷。优选的环烷基有环己基及金刚烷基。“包括一个或二个选自于O、N或S的杂原子的5至6员杂环基团(任选芳香族)”非限制性的实例有吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基、异唑基、唑基、吡啶基及嘧啶基。优选地，该杂环基团包括一个氮、二个氮或一个氮及一个氧原子。优选的芳香族5至6员杂环基团是吡唑基及吡啶基。优选的非芳香族5至6员杂环基团是吗啉基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基。最后，卤素代表选自于由氟、氯、溴及碘所组成的组的卤素原子，特别是氟或氯。在下文中，在苯基上的自由键，诸如在下列的结构中 意谓着该苯基可在间或对位被取代。式(1)的化合物 可使用常规的程序，诸如利用下列所阐明的方法来制备，其中Q1、Q2、R1、R2、A及n如先前对式(1)的化合物的定义(除非另有说明)。式(1)的酰胺衍生物可通过使式(2)的酸 与式NHR8-Q2-A、NHR8-Q3的胺 偶合而制备。此偶合通常在过量的该胺(作为酸受体)中，与常规的偶合剂(例如，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸、N，N’-二环己基碳二亚胺)，任选于催化剂(例如1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)存在下，以及任选于叔胺碱(例如N-甲基吗啉、三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下进行。该反应可在合适的溶剂(诸如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷或乙酸乙酯)中，于10℃至40℃之间的温度(室温)下进行1-24小时。所述胺可商业购得，或本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）的化合物：＊＊＊（１）其中（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（＝Ｏ）Ｑ↑［１］基团在间位或对位；－Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］独立地选自于Ｈ及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；－ｎ为０、１或２并且－Ｑ↑［ １］为选自于下列的基团：＊＊＊　其中－ｐ为１或２并且ｑ为１或２；－Ｑ↑［２］为单键或任选以ＯＨ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基；－Ｒ↑［８］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基并且－Ｑ↑［３］为 任选以ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＯＲ↑［９］或苯氧基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；－Ａ选自于：○Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，该环烷基可任选由一个或多个碳原子桥接，并且任选由一个羟基取代；○５至６员杂环基团，任 选为芳香族，其包含一个或二个选自于Ｏ、Ｎ或Ｓ的杂原子，其任选由一个或二个选自于Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、苄基及环丙基甲基的取代基取代；或○下列基团＊＊＊、喹啉基或异喹啉基；－Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑ ［６］及Ｒ↑［７］相同或不同，并且选自于Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＯＲ↑［９］、ＳＲ↑［９］、ＳＯＲ↑［９］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＣＯＯＲ↑［９］、ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＮＨＣＯＲ↑［１０］及任选以ＯＨ取代的苯基；－Ｒ↑［９］及Ｒ↑［１０］相同或不同，并且选自于Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；－Ｒ↑［１１］选自于Ｈ或ＯＨ，并且－Ｒ ↑［１２］及Ｒ↑［１３］相同或不同，并且选自于Ｈ、任选以ＯＲ↑［９］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＯＲ↑［９］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］、Ｎ（ＣＨ↓［３］）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［９］、任选以卤素取代的苯基、任选以ＣＮ取代的吡啶基、任选以Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的噁二唑基；并且－＊代表与羰基的连接点；或者，若适当的话，它们药学上可接受的盐和／或其异构体、互变体、溶剂合物或同位素变体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD布朗，ME邦纳吉，PA格罗索普，K詹姆斯，CAL雷恩，RA卢斯维特，DA普莱斯，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]