4-(3-氰基苯基)-6-吡啶基嘧啶MGLU5调节剂制造技术

在此披露内容涉及具有化学式的新颖的化合物，其中R1、R2、R3和R4以及n是在此定义的，并且涉及这些化合物在治疗、预防、改善、控制或降低与调节mGlu5受体功能相关的炎症、神经障碍或精神障碍的风险中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】4-(3-氰基苯基）-6-吡啶基嘧啶MGLU5调节剂 本专利技术涉及新颖的化合物及其作为mGlu5调节剂的用途。在此描述的化合物可以 是在治疗或预防涉及谷氨酸能神经传递的疾病中有用的。本专利技术还涉及包括这些化合物的 药用组合物以及在预防或治疗此类神经病理学疾病中这些化合物和组合物的制造和用途。 专利技术背景 谷氨酸盐是大脑中的主要兴奋性神经递质。谷氨酸盐通过离子型谷氨酸受体和代 谢型谷氨酸受体发挥其作用。存在八种代谢型谷氨酸（mGlu)受体，这八种代谢型谷氨酸 (mGlu)受体属于C类G蛋白偶联受体（GPCR)家族。这八种mGlu受体基于其序列相似性、 药理学性质以及转导机制可以进一步分为三组。这些mGlul和mGlu5受体属于组I ;这些受 体主要位于突触后并且通过Gq/11途径偶联。组II由mGlu2和mGlu3受体构成，并且组III 由mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8受体构成；组II和组III受体两者位于突触前并且主要 通过Giai偶联。这些mGlu受体由三种不同区域构成；胞外区（捕蝇草结构域）、跨膜区以及 胞内区。谷氨酸盐结合胞外位点。调节剂结合跨膜结构域，其中它们可以起增强（正向别 构调节剂或PAM)或降低（负向别构调节剂或NAM)谷氨酸盐活性的作用。这些mGlu受体 涉及微调神经反应以及改变谷氨酸能信号传递，该谷氨酸能信号传递牵涉人类以及其他物 种中广泛的疾病过程（例如，参见，安原（Yasuhara)和沙基（Chaki)，开放的药物化学杂志 (The Open Medicinal Chemistry Journal)，2010,4, 20-36)。因此，调节谷氨酸能信号传 递的活性在治疗各种神经障碍和精神障碍中可以是有效的。 本专利技术涉及代谢型谷氨酸受体（具体是mGlu5受体）的调节剂。mGlu5受体在涉及 情绪、动机过程以及认知功能的整个皮层、海马体、纹状体、尾状核和伏核区域中都是丰富 的。作用于mGlu5受体的化合物在治疗、预防、缓解、控制或降低的多种病状的风险中具有 效用；特别重要的那些病状包括以下项中的一种或多种：痴呆（包括老年性痴呆和由AIDS 引起的痴呆），疼痛（包括头痛（例如偏头痛以及丛集性头痛）、炎性疼痛（例如炎性舌痛）、 内脏痛综合征（例如疼痛性膀胱综合征）、胃肠痛（包括肠易激综合征），搔痒，纤维肌痛， 泌尿道障碍（包括失禁、前列腺炎、尿频、夜尿、膀胱过动症、膀胱炎、良性前列腺增生、逼尿 肌反射亢进、出口梗阻、尿急、盆腔过敏、急迫性失禁、尿道炎、前列腺痛症、原发性膀胱超敏 反应），物质相关性障碍（包括成瘾、酗酒、酒精依赖、酒精戒断、安非他明依赖、安非他明戒 断、可卡因依赖、可卡因戒断、阿片样物质依赖、阿片样物质戒断），焦虑性障碍（包括广场 恐怖症、广泛性焦虑障碍（GAD)、强迫症（OCD)、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、社交恐惧症 和特定恐惧症、物质诱发的焦虑障碍），饮食失调（包括肥胖症、厌食症和贪食症），注意力 缺陷/多动症（ADHD ;ADD)，注意力和警觉、执行功能和记忆中的缺陷和异常，运动障碍（包 括帕金森病、左旋多巴诱发的异动症、图雷特综合征、亨廷顿病、肌张力障碍、下肢不宁综合 征、单纯抽搐、复杂抽搐以及症状性抽搐、周期性肢动综合征），肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS)，多发性硬化，精神分裂症，癌症（包括黑色素瘤、鳞状细胞癌以及星形细胞瘤），情绪 障碍（包括重性抑郁障碍、心境恶劣、难治性抑郁症和双相型障碍I和II)，包括遗传病和发 育障碍的罕见神经疾病（包括自闭症谱系障碍和唐氏综合征），脆性X综合征以及智力迟钝的其他领 域，胃肠道障碍（包括胃食管返流疾病、功能性消化不良、功能性烧心、肠道易激综合征、功 能性腹胀、功能性腹泻、慢性便秘、术后肠梗阻），癫痫，视刚膜病变，神经保护（包括阿尔茨 海默病、中风、癫痫持续状态和头部损伤），缺血（包括脑缺血，尤其急性缺血，眼睛的缺血 性疾病），肌肉痉挛（例如局部或全身痉挛状态），包括副肿瘤综合征的神经系统自身免疫 性障碍，脊肌萎缩症，呕吐，皮肤病以及与谷氨酸能信号传递的不规律性相关的任何其他障 碍。 已经提出该谷氨酸能系统是一种精神病病理学的介体，并且潜在地，它是抗抑郁 药的治疗作用的常见路径（莎娜科拉（Sanacora)等人，神经药理学（Neuropharmacology)， 2012,62,63-77)。该mGlu5受体位于海马体和前额皮质中的γ氨基丁酸能中间神经元 上；抑制在这些神经元上的mGlu5可以导致中间的中间神经元的抑制解除，最终导致谷氨 酸能传递的降低（沙基（Chaki)等人，神经药理学，2012,66,40-52)。已经显示，急性给予 mGlu5NAM(GRN-529)在减轻抑郁（减少在悬尾测试和强迫游泳测试中的移动时间）、焦虑 (通过衰减压力诱导的高热）和疼痛（由于坐骨神经结扎逆转痛觉过敏）（休斯（Hughes) 等人，神经药理学，2012,66, 202-214)。因此，mGlu5调节剂在治疗抑郁、焦虑及其他情绪障 碍和疼痛方面中可以是有用的。 已经在炎性疼痛的模型中证实mGlu5拮抗剂/NAM作为镇痛药的活性。完全弗氏佐 剂注射的舌（炎性舌痛的模型）中，当在初试大鼠中连续鞘内给予选择性mGlu5激动剂诱 发触摸痛时，选择性mGlu5拮抗剂显著降低机械性触摸痛以及热痛敏（刘（Liu)等人，神经 炎症杂志（Journal of Neuroinflammation)，2012,9:258)。mGlu5 受体的 NAM 和诘抗剂可 以具有降低内脏痛综合征的功效。例如，在疼痛性膀胱综合征（内脏痛综合征的类型）中， 在扁桃体的中央核（用于处理膀胱伤害感受的神经调节的关键位点）中的mGlu5受体的药 理活化已经显示出导致增加对驱使膀胱痛敏化的膀胱膨胀的反应（克罗克（Crock)等人， 神经科学杂志（Journal of Neuroscience)，2012, 32,14217-14226)。谷氨酸受体分布于 其中谷氨酸盐在三叉神经血管活化、中枢敏化以及皮层扩散性抑制（CSD)中具有关键作用 的疼痛传递结构中；对偏头痛和丛集性头痛病理生理学是重要的区域中（蒙蒂思与戈德比 (Monteith&Goadsby)，神经学当前治疗观点（Current Treatment Options in Neurology)， 2011，13,1-14)。通过由电刺激下颂神经进行诱导三叉神经尾核的浅层中长时程增强来证 实mGlu5在中枢敏化中的具体作用，该刺激由mGlu5NAM MPEP选择性阻断的mGlu5激动剂 CHPG 进行（梁（Liang)等人，疼痛（Pain)，2005,114,417-428)。 该mGlu5受体在对多种物质滥用的行为反应中发挥了至关重要的作用并且因此 可以在治疗物质滥用相关的障碍中具有一定作用。该mGlu5受体位于大脑区域中，这些大 脑区域被认为参与奖赏相关行为，例如终纹床核。mGlu5受体的急性药理性拮抗作用已经显 示出破坏例如精神刺激剂（例如，可卡因；格吕特尔（Grueter)等人，神经科学杂志，2008 ; 28,9261-9270)、酒精（布莱诺（Blednov)和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(3)的化合物其中R1是卤素、可任选经取代的C1‑C3烷基、环丙基、可任选经取代的C1‑C3烷氧基、氰基、羟基、硝基或NH2；R2是H或F；R3是H、卤素、可任选经取代的C1‑C3烷基、可任选经取代的C1‑C3烷氧基、氰基或环N；R4是H、卤素、可任选经取代的C1‑C3烷基、可任选经取代的C1‑C3烷氧基、氰基或环N并且n是0‑3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·安德鲁·克里斯多佛，迈尔斯·斯图尔特·康格里夫，莎拉·乔安妮·阿维斯，本杰明·杰拉尔德·特汉，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB