In particular, we provide isolated antibodies that bind the extracellular domain (e.g. D1 domain) of human SIRP alpha V1 polypeptide, the extracellular domain of human SIRP alpha V2 polypeptide or both. In some implementations, the antibody also binds to the extracellular domain of monkey SIRP_alpha polypeptide, mouse SIRP_alpha polypeptide, human SIRP_beta polypeptide and/or human SIRP_gamma polypeptide. In some implementations, the antibody blocks or does not block the binding between the extracellular domain of human SIRP_alpha polypeptide and the IgSF domain of human CD47 polypeptide. In some implementations, the antibody reduces the affinity of human SIRP_alpha polypeptide to the IgSF domain of human CD47 polypeptide. This article further provides methods, polynucleotides, vectors and host cells related to the antibody.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对信号调控蛋白α的抗体和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月21日提交的美国临时申请序列号62/397,752和2017年6月5日提交的美国临时申请序列号62/515,480的优先权权益，所述美国临时申请各自据此以引用的方式整体并入。ASCII文本文件序列表的提交以下提交的ASCII文本文件形式的内容以引用的方式整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：757972000140SEQLIST.txt，记录日期：2017年9月20日；大小：411KB)。
本公开涉及结合人SIRP-αv1多肽的胞外结构域(例如，D1结构域)、人SIRP-αv2多肽的胞外结构域(例如，D1结构域)或两者的分离的抗体，以及与所述抗体相关的多核苷酸、载体、宿主细胞和方法。
技术介绍
信号调控蛋白α(SIRP-α)是细胞表面受体家族的一部分，在免疫系统调控中起关键作用(参见例如，Barclay,A.N.和Brown,M.H.(2006)Nat.Rev.Immunol.6:457-64)。SIRP-α在各种细胞的表面上表达，所述细胞包括白细胞诸如树突状细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞。SIRP-α包括与外部刺激(诸如配体)相互作用的胞外结构域和介导多种细胞内信号的胞内结构域。SIRP-α的主要作用之一是其通过与CD47的相互作用调控免疫应答。CD47在多种细胞类型的表面上表达。当CD47的IgSF结构域结合免疫细胞(例如巨噬细胞)上表达的SIRP-α的胞外结构域(例如，D1结构域)时，这在免疫细胞中转导了SIRP-α介导的信号，所述信号阻止CD4...
【技术保护点】
1.一种结合人SIRP‑α多肽的胞外结构域的分离的抗体，其中所述抗体结合人SIRP‑α v1多肽的胞外结构域、人SIRP‑α v2多肽的胞外结构域或两者。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.21 US 62/397,752;2017.06.05 US 62/515,4801.一种结合人SIRP-α多肽的胞外结构域的分离的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-αv1多肽的胞外结构域、人SIRP-αv2多肽的胞外结构域或两者。2.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合包含氨基酸序列EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(SEQIDNO:5)的人SIRP-αv1多肽的胞外结构域。3.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合包含氨基酸序列EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS(SEQIDNO:6)的人SIRP-αv2多肽的胞外结构域。4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合包含氨基酸序列EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(SEQIDNO:5)的人SIRP-αv1多肽的胞外结构域并且结合包含氨基酸序列EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS(SEQIDNO:6)的人SIRP-αv2多肽的胞外结构域。5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合猴SIRP-α多肽的胞外结构域。6.如权利要求5所述的抗体，其中所述猴SIRP-α多肽为食蟹猴SIRP-α多肽。7.如权利要求5或权利要求6所述的抗体，其中所述抗体结合至少两种不同的猴SIRP-α变体多肽的胞外结构域。8.如权利要求6或权利要求7所述的抗体，其中所述抗体结合包含氨基酸序列SEQIDNO:11的食蟹猴SIRP-α多肽的胞外结构域、包含氨基酸序列SEQIDNO:12的食蟹猴SIRP-α多肽的胞外结构域或两者。9.如权利要求1-8中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合鼠类SIRP-α多肽的胞外结构域。10.如权利要求9所述的抗体，其中所述抗体结合两种或更多种不同的鼠类SIRP-α变体多肽的胞外结构域。11.如权利要求9或权利要求10所述的抗体，其中所述抗体结合一种或多种鼠类SIRP-α多肽的胞外结构域，并且其中所述一种或多种鼠类SIRP-α多肽各自包含选自由SEQIDNO:7-10组成的组的氨基酸序列。12.如权利要求1-11中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-β多肽的胞外结构域。13.如权利要求1-12中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-γ多肽的胞外结构域。14.如权利要求1-11和13中任一项所述的抗体，其中所述抗体不结合人SIRP-β多肽的胞外结构域。15.如权利要求1-12和14中任一项所述的抗体，其中所述抗体不结合人SIRP-γ多肽的胞外结构域。16.如权利要求12-15中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合包含氨基酸序列SEQIDNO:13的人SIRP-β多肽的胞外结构域。17.如权利要求12-16中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合包含氨基酸序列SEQIDNO:15的人SIRP-γ多肽的胞外结构域。18.如权利要求1-17中任一项所述的抗体，其中所述抗体调节表达人SIRP-α多肽的细胞中的SIRP-α信号传导。19.如权利要求18所述的抗体，其中所述细胞为选自由以下组成的组的白细胞：巨噬细胞、树突状细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)。20.如权利要求19所述的抗体，其中所述抗体抑制表达人SIRP-α多肽的巨噬细胞中的SIRP-α信号传导。21.如权利要求18-20中任一项所述的抗体，其中所述抗体增强表达人SIRP-α多肽的巨噬细胞的吞噬作用。22.如权利要求1-21中任一项所述的抗体，其中所述抗体阻断人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。23.如权利要求22所述的抗体，其中所述抗体不结合包含与CD47的IgSF结构域结合的SIRP-αD1变体的复合物，其中所述SIRP-αD1变体是非天然存在的高亲和力SIRP-αD1结构域，并且其中所述SIRP-αD1变体与人CD47结合的亲和力比天然存在的SIRP-αD1结构域与人CD47结合的亲和力大至少10倍。24.如权利要求1-21中任一项所述的抗体，其中所述抗体不阻断人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。25.如权利要求24所述的抗体，其中所述抗体结合包含与CD47的IgSF结构域结合的SIRP-αD1变体的复合物，其中所述SIRP-αD1变体是非天然存在的高亲和力SIRP-αD1结构域，并且其中所述SIRP-αD1变体与人CD47结合的亲和力比天然存在的SIRP-αD1结构域与人CD47结合的亲和力大至少10倍。26.如权利要求1-21中任一项所述的抗体，其中所述抗体与人SIRP-α多肽的胞外结构域的结合降低了所述人SIRP-α多肽结合人CD47多肽的IgSF结构域的亲和力。27.如权利要求26所述的抗体，其中所述抗体与人SIRP-α多肽的胞外结构域的结合增加了所述人SIRP-α多肽结合人CD47多肽的IgSF结构域的koff。28.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-αv1多肽的胞外结构域、人SIRP-αv2多肽的胞外结构域或两者；其中所述抗体结合猴SIRP-α多肽的胞外结构域；并且其中所述抗体不阻断人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。29.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-αv1多肽的胞外结构域、人SIRP-αv2多肽的胞外结构域或两者；其中所述抗体结合猴SIRP-α多肽的胞外结构域；并且其中所述抗体阻断人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。30.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-αv1多肽的胞外结构域、人SIRP-αv2多肽的胞外结构域或两者；其中所述抗体结合猴SIRP-α多肽的胞外结构域；并且其中所述抗体与人SIRP-α多肽的胞外结构域的结合降低了所述人SIRP-α多肽结合人CD47多肽的IgSF结构域的亲和力。31.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-αv1多肽的胞外结构域、人SIRP-αv2多肽的胞外结构域或两者；其中所述抗体结合猴SIRP-α多肽的胞外结构域；其中所述抗体结合鼠类SIRP-α多肽的胞外结构域；并且其中所述抗体不阻断人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。32.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-αv1多肽的胞外结构域、人SIRP-αv2多肽的胞外结构域或两者；其中所述抗体结合猴SIRP-α多肽的胞外结构域；其中所述抗体结合鼠类SIRP-α多肽的胞外结构域；并且其中所述抗体阻断人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。33.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-αv1多肽的胞外结构域、人SIRP-αv2多肽的胞外结构域或两者；其中所述抗体结合猴SIRP-α多肽的胞外结构域；其中所述抗体结合鼠类SIRP-α多肽的胞外结构域；并且其中所述抗体与人SIRP-α多肽的胞外结构域的结合降低了所述人SIRP-α多肽结合人CD47多肽的IgSF结构域的亲和力。34.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-αv1多肽的胞外结构域、人SIRP-αv2多肽的胞外结构域或两者；其中所述抗体结合鼠类SIRP-α多肽的胞外结构域；并且其中所述抗体不阻断人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。35.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-αv1多肽的胞外结构域、人SIRP-αv2多肽的胞外结构域或两者；其中所述抗体结合鼠类SIRP-α多肽的胞外结构域；并且其中所述抗体阻断人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。36.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合人SIRP-αv1多肽的胞外结构域、人SIRP-αv2多肽的胞外结构域或两者；其中所述抗体结合鼠类SIRP-α多肽的胞外结构域；并且其中所述抗体与人SIRP-α多肽的胞外结构域的结合降低了所述人SIRP-α多肽结合人CD47多肽的IgSF结构域的亲和力。37.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合两种或更多种不同的人SIRP-α变体多肽、鼠类SIRP-α多肽和猴SIRP-α多肽的胞外结构域；其中所述抗体不结合人SIRP-β多肽的胞外结构域和人SIRP-γ多肽的胞外结构域中的至少一个；并且其中所述抗体阻断所述人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。38.如权利要求37所述的抗体，其中所述抗体包含来自抗体S130的一种、两种、三种、四种、五种或六种CDR序列；重链可变(VH)结构域序列；和/或轻链可变(VL)结构域序列。39.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合两种或更多种不同的人SIRP-α变体多肽、鼠类SIRP-α多肽、猴SIRP-α多肽的胞外结构域，以及人SIRP-β多肽的胞外结构域和人SIRP-γ多肽的胞外结构域中的至少一个；并且其中所述抗体阻断所述人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。40.如权利要求39所述的抗体，其中所述抗体包含来自选自由S8、S13、S14和S121组成的组的抗体的一种、两种、三种、四种、五种或六种CDR序列；重链可变(VH)结构域序列；和/或轻链可变(VL)结构域序列。41.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合两种或更多种不同的人SIRP-α变体多肽、鼠类SIRP-α多肽和猴SIRP-α多肽的胞外结构域；其中所述抗体不结合，或以降低的亲和力结合人SIRP-β多肽的胞外结构域和人SIRP-γ多肽的胞外结构域中的至少一个；并且其中所述抗体不阻断所述人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。42.如权利要求41所述的抗体，其中所述抗体包含来自抗体S137的一种、两种、三种、四种、五种或六种CDR序列；重链可变结构域序列；和/或轻链可变结构域序列。43.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合两种或更多种不同的人SIRP-α变体多肽和猴SIRP-α多肽的胞外结构域；其中所述抗体不结合鼠类SIRP-α多肽；其中所述抗体不结合，或以降低的亲和力结合人SIRP-β多肽的胞外结构域和人SIRP-γ多肽的胞外结构域中的至少一个；并且其中所述抗体阻断所述人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。44.如权利要求43所述的抗体，其中所述抗体包含来自选自由S128组成的组的抗体的一种、两种、三种、四种、五种或六种CDR序列；重链可变结构域序列；和/或轻链可变结构域序列。45.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合两种或更多种不同的人SIRP-α变体多肽、猴SIRP-α多肽的胞外结构域，以及人SIRP-β多肽的胞外结构域和人SIRP-γ多肽的胞外结构域中的至少一个；其中所述抗体不结合鼠类SIRP-α多肽；并且其中所述抗体阻断所述人SIRP-α多肽的胞外结构域与人CD47多肽的IgSF结构域之间的结合。46.如权利要求45所述的抗体，其中所述抗体包含来自选自由S9、S11、S119、S120、S122和S135组成的组的抗体的一种、两种、三种、四种、五种或六种CDR序列；重链可变结构域序列；和/或轻链可变结构域序列。47.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合两种或更多种不同的人SIRP-α变体多肽的胞外结构域和两种或更多种不同的猴SIRP-α变体多肽的胞外结构域，并且其中所述抗体与人SIRP-α多肽的胞外结构域的结合降低了所述人SIRP-α多肽结合人CD47多肽的IgSF结构域的亲和力。48.如权利要求47所述的抗体，其中所述抗体包含来自选自由S115、S116、S117和S118组成的组的抗体的一种、两种、三种、四种、五种或六种CDR序列；重链可变结构域序列；和/或轻链可变结构域序列。49.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：(a)含有氨基酸序列GFSFSX1X2AMX3的HVR-H1序列，其中X1为N或I；X2为F或Y；并且X3为T或S(SEQIDNO:185)；(b)含有氨基酸序列TIGX4X5DTYYADSVKG的HVR-H2序列，其中X4为S或A并且X5为G或D(SEQIDNO:186)；(c)含有氨基酸序列DSTVX6WSGDFFDY的HVR-H3序列，其中X6为S或G(SEQIDNO:187)；(d)含有氨基酸序列RASQNVX7X8DX9A的HVR-L1序列，其中X7为K或R；X8为N或S；并且X9为L或I(SEQIDNO:188)；(e)含有氨基酸序列AAX10X11RX12T的HVR-L2序列，其中X10为R或S；X11为I或S；并且X12为E或D(SEQIDNO:189)；以及(f)含有氨基酸序列QQYYDWPPFT(SEQIDNO:148)的HVR-L3序列。50.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含(a)VH结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:143、202、204或205的HVR-H1、含有氨基酸序列SEQIDNO:144、203或206的HVR-H2和含有氨基酸序列SEQIDNO:145或207的HVR-H3；和/或(b)VL结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:146或208的HVR-L1、含有氨基酸序列SEQIDNO:147或209的HVR-L2和含有氨基酸序列SEQIDNO:148或210的HVR-L3。51.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含含有氨基酸序列SEQIDNO:120的VH结构域和/或含有氨基酸序列SEQIDNO:97的VL结构域。52.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含(a)VH结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:149、211、213或214的HVR-H1、含有氨基酸序列SEQIDNO:150、212或215的HVR-H2和含有氨基酸序列SEQIDNO:151或216的HVR-H3；和/或(b)VL结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:152或217的HVR-L1、含有氨基酸序列SEQIDNO:153或218的HVR-L2和含有氨基酸序列SEQIDNO:148的HVR-L3。53.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含含有氨基酸序列SEQIDNO:127的VH结构域和/或含有氨基酸序列SEQIDNO:104的VL结构域。54.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含(a)VH结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:155、219、221或222的HVR-H1、含有氨基酸序列SEQIDNO:156、220或223的HVR-H2和含有氨基酸序列SEQIDNO:157或224的HVR-H3；和/或(b)VL结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:158或225的HVR-L1、含有氨基酸序列SEQIDNO:159或226的HVR-L2和含有氨基酸序列SEQIDNO:160的HVR-L3。55.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含含有氨基酸序列SEQIDNO:133的VH结构域和/或含有氨基酸序列SEQIDNO:134的VL结构域。56.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含(a)VH结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:161、191或194的HVR-H1、含有氨基酸序列SEQIDNO:162、192或195的HVR-H2和含有氨基酸序列SEQIDNO:163或193的HVR-H3；和/或(b)VL结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:164的HVR-L1、含有氨基酸序列SEQIDNO:165的HVR-L2和含有氨基酸序列SEQIDNO:166的HVR-L3。57.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含含有氨基酸序列SEQIDNO:135的VH结构域和/或含有氨基酸序列SEQIDNO:136的VL结构域。58.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含(a)VH结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:161、191或194的HVR-H1、含有氨基酸序列SEQIDNO:168、196或197的HVR-H2和含有氨基酸序列SEQIDNO:163或193的HVR-H3；和/或(b)VL结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:170的HVR-L1、含有氨基酸序列SEQIDNO:171的HVR-L2和含有氨基酸序列SEQIDNO:172的HVR-L3。59.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含含有氨基酸序列SEQIDNO:137的VH结构域和/或含有氨基酸序列SEQIDNO:138的VL结构域。60.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含(a)VH结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:173、198或200的HVR-H1、含有氨基酸序列SEQIDNO:174、199或201的HVR-H2和含有氨基酸序列SEQIDNO:163或193的HVR-H3；和/或(b)VL结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:176的HVR-L1、含有氨基酸序列SEQIDNO:177的HVR-L2和含有氨基酸序列SEQIDNO:178的HVR-L3。61.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含含有氨基酸序列SEQIDNO:139的VH结构域和/或含有氨基酸序列SEQIDNO:140的VL结构域。62.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含(a)VH结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:179的HVR-H1、含有氨基酸序列SEQIDNO:162的HVR-H2和含有氨基酸序列SEQIDNO:163的HVR-H3；和/或(b)VL结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:182的HVR-L1、含有氨基酸序列SEQIDNO:183的HVR-L2和含有氨基酸序列SEQIDNO:184的HVR-L3。63.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含含有氨基酸序列SEQIDNO:141的VH结构域和/或含有氨基酸序列SEQIDNO:142的VL结构域。64.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含(a)VH结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:227或230的HVR-H1、含有氨基酸序列SEQIDNO:228或231的HVR-H2和含有氨基酸序列SEQIDNO:229的HVR-H3；和/或(b)VL结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:232的HVR-L1、含有氨基酸序列SEQIDNO:233的HVR-L2和含有氨基酸序列SEQIDNO:234的HVR-L3。65.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含(a)VH结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:219或235的HVR-H1、含有氨基酸序列SEQIDNO:236或238的HVR-H2和含有氨基酸序列SEQIDNO:237的HVR-H3；和/或(b)VL结构域，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:239的HVR-L1、含有氨基酸序列SEQIDNO:240的HVR-L2和含有氨基酸序列SEQIDNO:241的HVR-L3。66.一种结合人SIRP-α多肽的胞外结构域的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含(i)含有氨基酸序列NFAMT(SEQIDNO:175)、NFAVT(SEQIDNO:204)或NFALT(SEQIDNO:305)的HVR-H1序列，(ii)含有氨基酸序列TIGSGDTYYADSVKG(SEQIDNO:144)的HVR-H2序列，和(iii)含有氨基酸序列DSTVSWSGDFFDY(SEQIDNO:145)的HVR-H3序列；和/或(b)轻链可变(VL)结构域，其包含(i)含有氨基酸序列RASQNVKNDLA(SEQIDNO:146)的HVR-L1序列，(ii)含有氨基酸序列AARIRET(SEQIDNO:147)的HVR-L2序列，和(iii)含有氨基酸序列QQYYDWPPFT(SEQIDNO:148)的HVR-L3序列。67.如权利要求66所述的抗体，其中所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQIDNO:120、335、246、258或327具有至少90％同一性的氨基酸序列；并且/或者所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQIDNO:97或312具有至少90％同一性的氨基酸序列。68.如权利要求67所述的抗体，其中(a)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:246并且所述VL包含氨基酸序列SEQIDNO:97；(b)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:258并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:97；(c)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:335并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:97；(d)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:327并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:97；(e)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:246并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:312；(f)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:258并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:312；(g)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:335并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:312；或者(h)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:327并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:312。69.一种结合人SIRP-α多肽的胞外结构域的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含(i)含有氨基酸序列IYAMS(SEQIDNO:269)、IYAVS(SEQIDNO:213)或IYALS(SEQIDNO:306)的HVR-H1序列，(ii)含有氨基酸序列TIGADDTYYADSVKG(SEQIDNO:150)的HVR-H2序列，和(iii)含有氨基酸序列DSTVGWSGDFFDY(SEQIDNO:151)的HVR-H3序列；和/或(b)轻链可变(VL)结构域，其包含(i)含有氨基酸序列RASQNVRSDIA(SEQIDNO:152)的HVR-L1序列，(ii)含有氨基酸序列AASSRDT(SEQIDNO:153)的HVR-L2序列，和(iii)含有氨基酸序列QQYYDWPPFT(SEQIDNO:148)的HVR-L3序列。70.如权利要求69所述的抗体，其中所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQIDNO:341、247、259或328具有至少90％同一性的氨基酸序列；并且/或者所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQIDNO:104或248具有至少90％同一性的氨基酸序列。71.如权利要求70所述的抗体，其中(a)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:341并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:104；(b)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:247并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:104；(c)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:259并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:104；(d)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:328并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:104；(e)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:341并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:248；(f)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:247并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:248；(g)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:259并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:248；或者(g)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:328并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:248。72.一种结合人SIRP-α多肽的胞外结构域的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含：(i)含有氨基酸序列X1X2DX3N的HVR-H1序列，其中X1为S或T；X2为Y或S；并且X3为M、L或V(SEQIDNO:307)；(ii)含有氨基酸序列LISGSGEIX1YYADSVKG的HVR-H2序列，其中X1为I或T(SEQIDNO:308)；以及(iii)含有氨基酸序列EX1X2X3YRFFDX4的HVR-H3序列，其中X1为N或D；X2为N或D；X3为R或M，并且X4为D或Y(SEQIDNO:309)；和/或(b)轻链可变(VL)结构域，其包含：(i)含有氨基酸序列RAX1QSVYX2YLA的HVR-L1序列，其中X1为S或D；并且X2为T或S(SEQIDNO:310)；(ii)含有氨基酸序列X1AX2X3RAX4的HVR-L2序列，其中X1为G、A或D；X2为S或R；X3为S、N或T，并且X4为T或A(SEQIDNO:311)；以及(iii)含有氨基酸序列QQYYDRPPLT(SEQIDNO:160)的HVR-L3序列。73.如权利要求72所述的抗体，其中所述抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含(i)含有氨基酸序列SYDMN(SEQIDNO:270)、SYDVN(SEQIDNO:221)或SYDLN(SEQIDNO:313)的HVR-H1序列，(ii)含有氨基酸序列LISGSGEIIYYADSVKG(SEQIDNO:156)的HVR-H2序列，和(iii)含有氨基酸序列ENNRYRFFDD(SEQIDNO:157)的HVR-H3序列；和/或(b)轻链可变(VL)结构域，其包含(i)含有氨基酸序列RASQSVYTYLA(SEQIDNO:158)的HVR-L1序列，(ii)含有氨基酸序列GASSRAT(SEQIDNO:159)的HVR-L2序列，和(iii)含有氨基酸序列QQYYDRPPLT(SEQIDNO:160)的HVR-L3序列。74.如权利要求72或权利要求73所述的抗体，其中所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQIDNO:249、133、260或329具有至少90％同一性的氨基酸序列；并且/或者所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQIDNO:134、250或251具有至少90％同一性的氨基酸序列。75.如权利要求72所述的抗体，其中(a)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:133并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:134；(b)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:260并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:134；(c)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:329并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:134；(d)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:133并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:250；(e)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:260并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:250；(f)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:329并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:250；(g)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:133并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:251；(h)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:260并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:251；(i)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:329并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:251；(j)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:249并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:134；(k)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:249并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:250；或者(l)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:249并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQIDNO:251。76.一种结合人SIRP-α多肽的胞外结构域的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含：(i)含有氨基酸序列X1X2AX3S的HVR-H1序列，其中X1为S或T；X2为N、Y、H或D；并且X3为M、L或V(SEQIDNO:297)；(ii)含有氨基酸序列GISX1X2X3X4X5X6YYX7X8SX9KG的HVR-H2序列，其中X1为A或S；X2为G、S或不存在；X3为S、D或G；X4为G或S；X5为D、S或G；X6为T或A；X7为P、G、V、I、A或S；X8为A、D或G；并且X9为V或M(SEQIDNO:298)；以及(iii)含有氨基酸序列ETWNHLFDY(SEQIDNO:193)的HVR-H3序列；和/或(b)轻链可变(VL)结构域，其包含：(i)含有氨基酸序列SGGX1X2X3SX4YYX5的HVR-L1序列，其中X1为D、G、S、I或不存在；X2为S、W、G、Y、D或不存在；X3为S、Y、T或D；X4为H、T、S或Y；并且X5为G或A(SEQIDNO:299)；(ii)含有氨基酸序列SDX1X2RPX3的HVR-L2序列，其中X1为D或N；X2为E、K或Q；并且X3为S或P(SEQIDNO:300)；以及(iii)含有氨基酸序列X1X2YDX3X4X5YX6NX7的HVR-L3序列，其中X1为G或A；X2为G或A；X3为G、Y、Q、S或A；X4为S、R或T；X5为T或S；X6为A、I、V、L或T；并且X7为T、A、D或P(SEQIDNO:301)。77.一种结合人SIRP-α多肽的胞外结构域的分离的抗体，其中所述抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含：(i)含有氨基酸序列SX1AX2S的HVR-H1序列，其中X1为N或Y；并且其中X2为M、L或V(SEQIDNO:302)；(ii)含有氨基酸序列GISX1GX2X3DTYYX4X5SVKG的HVR-H2序列，其中X1为A或S；X2为G或不存在；X3为S或G；X4为P、G或V；并且X5为A或D(SEQIDNO:303)；以及(iii)含有氨基酸序列ETWNHLFDY(SEQIDNO:193)的HVR-H3序列；和/或(b)轻链可变(VL)结构域，其包含：(i)含有氨基酸序列SGGX1YSSYYYA的HVR-L1序列，其中X1为S或A(SEQIDNO:304)；(ii)含有氨基酸序列SDDKRPS(SEQIDNO:336)的HVR-L2序列；以及(iii)含有氨基酸序列GGYDQSSYTNP(SEQIDNO:172)的HVR-L3序列。78.如权利要求76或权利要求77所述的抗体，其中所述VH结构域包含(i)含有氨基酸序列SNAMS(SEQIDNO:194)、SNAVS(SEQIDNO:271)或SNALS(SEQIDNO:318)的HVR-H1序列，(ii)含有氨基酸序列GISAGGSDTYYPASVKG(SEQIDNO:195)的HVR-H2序列，和(iii)含有氨基酸序列ETWNHLFDY(SEQIDNO:193)的HVR-H3序列。79.如权利要求78所述的抗体，其中所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQIDNO:135、263、264或330具有至少90％同一性的氨基酸序列。80.如权利要求76所述的抗体，其中所述VH结构域包含(i)含有氨基酸序列SNAMS(SEQIDNO:194)、SNAVS(SEQIDNO:271)或SNALS(SEQIDNO:318)的HVR-H1序列，(ii)含有氨基酸序列GISSGSDTYYGDSVKG(SEQIDNO:197)的HVR-H2序列，和(iii)含有氨基酸序列ETWNHLFDY(SEQIDNO:193)的HVR-H3序列。81.如权利要求80所述的抗体，其中所述V...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·庞斯，B·J·希姆，万虹，T·CC·郭，S·E·考德，W·D·哈里曼，S·伊斯奎尔多，
申请(专利权)人：ALX肿瘤生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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