用于治疗癌症的包含低甲基化剂的联合疗法制造技术

提供了治疗癌症(例如，诸如骨髓增生异常综合征的血液癌症)的方法，其包括与低甲基化剂(例如，阿扎胞苷)联合施用包含SIRPαD1结构域变体和Fc结构域变体的多肽(例如，融合多肽)。还提供了相关的试剂盒。肽)。还提供了相关的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的包含低甲基化剂的联合疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月1日提交的美国临时申请63/033,074；2020年10月27日提交的美国临时申请63/106,285；2020年11月3日提交的美国临时申请63/109,083；2020年11月17日提交的美国临时申请63/114,959；和2021年2月4日提交的美国临时申请63/145,925的优先权，每个申请的内容通过引用整体并入本文。
[0003]以ASCII文本文件提交序列表
[0004]以下关于ASCII文本文件的提交的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：757972001240SEQLIST.TXT，记录日期：2021年5月28日，大小：297KB)。


[0005]本专利技术涉及治疗癌症的方法，所述方法包括将阻断CD47(例如，hCD47)与SIRPα(例如，hSIRPα)之间的相互作用的剂与低甲基化剂(例如，阿扎胞苷(azacitidine))联合施用于有此需要的个体。

技术介绍

[0006]许多癌症的预后很差，即使用有效的疗法治疗也是如此。例如，美国大约有70,000名确诊为骨髓增生异常综合征(MDS)的患者。MDS患者具有广泛的预期结果，可根据其修订的国际预后评分系统(Revised International Prognostic Scoring System)或IPSS
‑
R风险类别进行评估。具有极低IPSS
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R的患者具有8.8年的中位总生存期，而具有极高IPSS
‑
R的那些患者具有不到十个月的中位总生存期。对于具有较高风险的MDS(中度、高度和极高IPSS
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R)的患者，护理治疗标准包括干细胞移植(SCT)、高强度和低强度化疗组合和低甲基化剂(HMA)。SCT是唯一可能治愈的疗法；然而，手术难以忍受，尤其是对于老年患者，并且所有MDS患者在200天时的非复发死亡率为大约40％。
[0007]由于近75％的患者在70岁或以上被诊断，因此在考虑治疗选项时，平衡患者的预后年龄与对生活质量潜在的治疗相关的影响非常重要。不考虑年龄，MDS患者的治疗目标是提高存活率、缓解症状和生活质量之间的平衡。本领域需要新的治疗来为骨髓增生异常综合征(MDS)患者(包括具有较高风险的MDS的患者)提供额外的治疗选项并改善效果。
[0008]肿瘤细胞可以操纵骨髓分隔来逃避抗肿瘤宿主免疫响应(Gabrilovich等人,Nat Rev Immunol(2012)12(4):253
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68)。例如，当在正常细胞表面上表达的CD47结合巨噬细胞上的SIRPα并提供“不要吃我(don
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t eat me)”信号时，也发现肿瘤细胞过表达CD47以逃避巨噬细胞免疫监视的组分(Oldenborg,ISRN Hematol(2013)614619)。
[0009]通过同时破坏“不要吃我”信号(例如，CD47
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SIRPα)和活化“吃我(eat me)”信号来优化巨噬细胞介导的癌细胞破坏。没有一种组分单独足以触发针对肿瘤细胞的最大吞噬反应。如上所述，CD47通过其与巨噬细胞上的SIRPα的相互作用提供基本的“不要吃我”信号。前吞噬细胞的“吃我”信号可以通过与其的活化Fcγ受体结合而提供给相同的巨噬细胞。例
如，可以通过抗肿瘤抗体的Fc结构域与巨噬细胞上的Fc受体的结合来提供前吞噬细胞“吃我”信号。前吞噬细胞信号传导也可以由其他刺激提供，诸如肿瘤细胞表面上的钙网蛋白与巨噬细胞上的LRP受体的结合。
[0010]在骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓性白血病(AML)中，已经报道了增生异常细胞上CD47的过度表达和异常表达，并且表明其与存活率呈负相关(Majeti等人2009；Jiang等人2013；Galli等人2015)。
[0011]本文引用的所有参考文献(包括专利申请、专利公开和UniProtKB/Swiss
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Prot登记号)都通过引用整体并入本文，就好像每个单独的参考文献都被具体和单独地指出通过引用并入一样。

技术实现思路

[0012]在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的癌症(例如，骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓性白血病(AML))的方法，其包括向所述个体施用有效量的：(a)包含SIRPαD1结构域变体和Fc结构域变体的融合多肽，和(b)低甲基化剂；其中融合多肽的SIRPαD1结构域变体的C末端连接至Fc结构域变体的N末端。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的癌症(例如，AML)的方法，其包括向所述个体施用有效量的：(a)包含SIRPαD1结构域变体和Fc结构域变体的融合多肽，和(b)低甲基化剂；其中融合多肽的SIRPαD1结构域变体的C末端连接至Fc结构域变体的N末端。在一些实施方案中，融合多肽的SIRPαD1结构域变体包含SEQ ID NO:81或SEQ ID NO:85的氨基酸序列；并且融合多肽的Fc结构域变体是(i)包含L234A、L235A、G237A和N297A突变的人IgG1 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引；(ii)包含A330S、P331S和N297A突变的人IgG2 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引；(iii)包含S228P、E233P、F234V、L235A和delG236突变的人IgG4 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引；或(iv)包含S228P、E233P、F234V、L235A、delG236和N297A突变的人IgG4 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引。在一些实施方案中，癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些实施方案中，MDS是较高风险的MDS。在一些实施方案中，个体已经接受用于MDS的先前治疗。在一些实施方案中，个体没有接受用于MDS的先前治疗。在一些实施方案中，用于MDS的治疗包括诱导期和维持期，其中诱导期包括施用(a)包含SIRPαD1结构域变体和Fc结构域变体的融合多肽，和(b)低甲基化剂，并且其中维持期包括施用不含低甲基化剂的包含SIRPαD1结构域变体和Fc结构域变体的融合多肽。在一些实施方案中，癌症是急性髓性白血病(AML)。在一些实施方案中，融合多肽以高达约60mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，融合多肽每四周一次(q4w)以约60mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，癌症是急性髓性白血病(AML)。在一些实施方案中，根据WHO 2016分类，个体患有亚细胞学或组织学确诊的复发/难治或新诊断的AML。在一些实施方案中，个体患有复发/难治在被认为不适合强化诱导治疗的患者中先前未治疗的AML。在一些实施方案中，个体患有在先前用基于HMA的方案治疗后复发/难治的AML。在一些实施方案中，个体患有先前未治疗的AML，并且不被认为是强化诱导治疗的合适候选人。在一些实施方案中，个体具有足够的肾功能和肝功能。在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用有效量的：(a)包含SIRPαD1结构域变体和Fc结构域变体的融合多肽，和(b)低甲基化剂；其中所述融合多肽的SIRPαD1结构域变体的C末端连接至所述Fc结构域变体的N末端。2.一种治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用有效量的：(a)包含SIRPαD1结构域变体和Fc结构域变体的融合多肽，(b)低甲基化剂，和(c)Bcl
‑
2抑制剂；其中所述融合多肽的SIRPαD1结构域变体的C末端连接至所述Fc结构域变体的N末端。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述融合多肽的SIRPαD1结构域变体包含SEQ ID NO:81或SEQ ID NO:85的氨基酸序列；并且其中所述融合多肽的Fc结构域变体是(i)包含L234A、L235A、G237A和N297A突变的人IgG1 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引；(ii)包含A330S、P331S和N297A突变的人IgG2 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引；(iii)包含S228P、E233P、F234V、L235A和delG236突变的人IgG4 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引；或者(iv)包含S228P、E233P、F234V、L235A、delG236和N297A突变的人IgG4 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引。4.如权利要求1或3所述的方法，其中所述癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)。5.如权利要求4所述的方法，其中所述MDS是较高风险的MDS。6.如权利要求1和3
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5中任一项所述的方法，其中所述个体已经接受了先前的MDS疗法。7.如权利要求1和3
‑
5中任一项所述的方法，其中所述个体未接受先前的MDS疗法。8.如权利要求1和3
‑
7中任一项所述的方法，其中治疗包括诱导期和维持期，其中所述诱导期包括施用(a)包含SIRPαD1结构域变体和Fc结构域变体的所述融合多肽，和(b)所述低甲基化剂，并且其中所述维持期包括施用包含SIRPαD1结构域变体和Fc结构域变体的所述融合多肽而无所述低甲基化剂。9.如权利要求2或3所述的方法，其中所述癌症是急性髓性白血病(AML)。10.如权利要求9所述的方法，其中所述个体具有以下特征中的一种或多种：(a)复发/难治或新诊断的AML的细胞学或组织学确诊；(b)复发/难治的AML或以前未经治疗且被认为不适合强化诱导疗法的AML；(c)在先前用基于HMA的方案治疗后复发/难治的AML；(d)以前未经治疗的AML，并且不被认为是强化诱导治疗的合适候选者；和(e)肾功能和肝功能正常。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷、地西他滨、5
‑
氟
‑2′‑
脱氧胞苷、泽布拉林、CP
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4200、RG108、七尾霉素A、瓜地西他滨、RX
‑
3117、EPI01、安卓奎诺尔、CC
‑
486或ASTX727。12.如权利要求11所述的方法，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷。13.如权利要求12所述的方法，其中所述阿扎胞苷在一个或多个28天周期中施用于所述个体，并且其中所述阿扎胞苷在每个28天周期的7天中每天以75mg/m2的剂量施用于所述个体。14.如权利要求12所述的方法，其中所述阿扎胞苷在一个或多个28天周期中施用于所
述个体，并且其中所述阿扎胞苷在每个28天周期期间每天以75mg/m2的剂量施用于所述个体，持续5天，随后2天不施用阿扎胞苷，然后以75mg/m2的剂量施用于所述个体，持续额外2天。15.如权利要求12
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14中任一项所述的方法，其中静脉内或皮下施用所述阿扎胞苷。16.如权利要求2
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3和9
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15中任一项所述的方法，其中所述Bcl
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2抑制剂是维奈托克、ABT
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737、纳维托克、BCL201或AZD
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0466。17.如权利要求16所述的方法，其中所述Bcl
‑
2抑制剂是维奈托克。18.如权利要求17所述的方法，其中所述维奈托克在第1天以100mg的剂量施用，在第2天以200mg的剂量施用，并且在第2天后每天以400mg的剂量施用。19.如权利要求17所述的方法，其中所述维奈托克在第1天以100mg的剂量施用，在第2天以200mg的剂量施用，和在第3天以400mg的剂量施用，并且在第3天后每天以600mg的剂量施用。20.如权利要求17
‑
19中任一项所述的方法，其中口服施用所述维奈托克。21.如权利要求1
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20中任一项所述的方法，其中所述融合多肽以高达约60mg/kg的剂量施用。22.如权利要求21所述的方法，其中所述融合多肽每四周一次(q4w)以约60mg/kg的剂量施用。23.一种治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用有效量的包含SIRPαD1结构域变体和Fc结构域变体的融合多肽，其中所述SIRPαD1结构域变体的C末端与Fc结构域变体的N末端融合，并且其中所述融合多肽以高达约60mg/kg的剂量施用。24.如权利要求23所述的方法，其中所述融合多肽以约60mg/kg的剂量施用。25.如权利要求24所述的方法，其中所述融合多肽每4周一次(q4w)以约60mg/kg的剂量施用。26.如权利要求23所述的方法，其中所述融合多肽以约45mg/kg的剂量施用。27.如权利要求26所述的方法，其中所述融合多肽每3周一次(q3w)以约45mg/kg的剂量施用。28.如权利要求22
‑
27中任一项所述的方法，其中所述融合多肽的SIRPαD1结构域变体包含SEQ ID NO:81或SEQ ID NO:85的氨基酸序列；以及其中所述融合多肽的Fc结构域变体是(i)包含L234A、L235A、G237A和N297A突变的人IgG1 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引；(ii)包含A330S、P331S和N297A突变的人IgG2 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引；(iii)包含S228P、E233P、F234V、L235A和delG236突变的人IgG4 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引；或者(iv)包含S228P、E233P、F234V、L235A、delG236和N297A突变的人IgG4 Fc区，其中编号是根据Kabat的EU索引。29.如权利要求22
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28中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。30.如权利要求22
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【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：ALX肿瘤生物技术公司，
类型：发明
国别省市：