本发明专利技术涉及具有SIRP‑α结构域或其变体的构建体，具体地公开以信号调控蛋白α(SIRP‑α)多肽和构建体为特征，所述信号调控蛋白α多肽和构建体适用于例如靶向细胞、增加靶细胞的吞噬、消除诸如调控性T细胞等免疫细胞、杀灭癌细胞、治疗受试者的疾病或其任何组合。所述SIRP‑α构建体包括以比野生型SIRP‑α更高的亲和力结合CD47的高亲和力SIRP‑αD1结构域或其变体。所述SIRP‑α多肽或构建体包括融合至Fc结构域单体、人血清白蛋白、结合白蛋白的肽或聚乙二醇(PEG)聚合物的SIRP‑αD1变体。本文所提供的组合物包括(i)包括信号调控蛋白αD1变体的多肽以及(ii)抗体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有sirp-α结构域或其变体的构建体。
技术介绍
技术实现思路
1、在某些实施方案中，本文公开了多肽，所述多肽包含：包含sirp-αd1结构域的信号调控蛋白α(sirp-α)d1变体，或其片段，所述变体相对于野生型sirp-αd1结构域在残基80处具有氨基酸突变；以及相对于野生型sirp-αd1结构域在选自由以下各项组成的组的残基处的至少一个额外氨基酸突变：残基6、残基27、残基31、残基47、残基53、残基54、残基56、残基66以及残基92。在一些实施方案中，野生型sirp-αd1结构域具有根据seq id no:1-10中任一个的序列。在一些实施方案中，sirp-αd1结构域相对于野生型sirp-αd1结构域在选自由以下各项组成的组的残基处包含一至九个额外氨基酸突变：残基6、残基27、残基31、残基47、残基53、残基54、残基56、残基66以及残基92。在一些实施方案中，sirp-αd1变体包含以下氨基酸序列：eeelqx1iqpdksvlvaagetatlrctx2tslx3pvgpiqwfrgagpgrx4li ynqx5x6gx7fprvttvsdx8tkrnnmdfsirigx9itpadagtyycx10kfr kgspddvefksgagtelsvrakps(seq id no:49)，其中x1为v、l或i；x2为a、i、v或l；x3为i、f、s或t；x4为e、v或l；x5为k或r；x6为e或q；x7为h、p或r；x8为l、t、s或g；x9为a；并且x10为v或i；并且其中sirp-αd1变体相对于具有根据seqid no:1的序列的野生型sirp-αd1结构域具有至少两个氨基酸取代。在一些实施方案中，sirp-αd1变体具有根据seq id no:78-85中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，sirp-αd1变体包含以下氨基酸序列：eeelqx1iqpdksvlvaagetatlrctx2tslx3pvgpiqwfrgagpgrx4li ynqx5x6gx7fprvttvsdx8tkrnnmdfsirigx9x10x11x12adagtyycx13kfrkgspddvefksgagtelsvrakps(seq id no:218)，其中x1为v、l或i；x2为a、v、l或i；x3为i、s、t或f；x4为e、l或v；x5为k或r；x6为e或q；x7为h、r或p；x8为s、g、l或t；x9为任何氨基酸；x10为任何氨基酸；x11为任何氨基酸；x12为任何氨基酸；并且x13为v或i；并且其中sirp-αd1变体相对于具有根据seqid no:1的序列的野生型sirp-αd1结构域具有至少两个氨基酸取代。在一些实施方案中，x9为a。在一些实施方案中，x9为n。在一些实施方案中，x10为i。在一些实施方案中，x9为n并且x10为p。在一些实施方案中，x9为n并且x11为不是s、t或c的任何氨基酸。在一些实施方案中，x11为t。在一些实施方案中，x11为不是t的氨基酸。在一些实施方案中，x12为p。在一些实施方案中，x9为n并且x12为不是p的任何氨基酸。在一些实施方案中，sirp-αd1变体包含以下氨基酸序列：eeelqx1iqpdksvlvaagetatlrctx2tslx3pvgpiqwfrgagpgrx4li ynqx5x6gx7fprvttvsdx8tkrnnmdfsirigx9itx10adagtyycx11kf rkgspddvefksgagtelsvrakps(seq id no:219)，其中x1为v、l或i；x2为a、v、l或i；x3为i、s、t或f；x4为e、l或v；x5为k或r；x6为e或q；x7为h、r或p；x8为s、g、l或t；x9为n；x10为不是p的任何氨基酸；并且x11为v或i；并且其中sirp-αd1变体相对于具有根据seq id no:1的序列的野生型sirp-αd1结构域具有至少两个氨基酸取代。在一些实施方案中，sirp-αd1变体包含以下氨基酸序列：eeelqx1iqpdksvlvaagetatlrctx2tslx3pvgpiqwfrgagpgreliy nqx4egx5fprvttvsdx6tkrnnmdfsirigx7itpadagtyycvkfrkgs pddvefksgagtelsvrakps(seq id no:52)，其中x1为v、l或i；x2为a、i或l；x3为i、t、s或f；x4为k或r；x5为h、p或r；x6为l、t或g；并且x7为a；并且其中sirp-αd1变体相对于具有根据seq id no:1的序列的野生型sirp-αd1结构域具有至少两个氨基酸取代。在一些实施方案中，x1为v或i，x2为a或i，x3为i或f，x4为k或r，x5为h或p，x6为l或t，并且x7为a。在一些实施方案中，sirp-αd1变体相对于具有根据seq id no:1的序列的野生型sirp-αd1结构域具有至少三个氨基酸取代。在一些实施方案中，sirp-αd1变体相对于具有根据seq id no:1的序列的野生型sirp-αd1结构域具有至少四个氨基酸取代。在一些实施方案中，sirp-αd1变体相对于具有根据seq id no:1的序列的野生型sirp-αd1结构域具有至少五个氨基酸取代。在一些实施方案中，sirp-αd1变体相对于具有根据seq id no:1的序列的野生型sirp-αd1结构域具有至少六个氨基酸取代。在一些实施方案中，sirp-αd1变体相对于具有根据seq idno:1的序列的野生型sirp-αd1结构域具有至少七个氨基酸取代。在一些实施方案中，x1为i。在一些实施方案中，x2为i。在一些实施方案中，x3为f。在一些实施方案中，x4为r。在一些实施方案中，x5为p。在一些实施方案中，x6为t。在一些实施方案中，x1、x2、x3、x4、x5以及x6中的每一个不是野生型氨基酸。在一些实施方案中，sirp-αd1变体具有根据seq id no:81-85中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，sirp-αd1变体包含以下氨基酸序列：eeelqx1iqpdksvsvaagesailhctx2tslx3pvgpiqwfrgagpareliy nqx4eg
2、x5fprvttvsex6tkrenmdfsisisx7itpadagtyycvkfrkgspdtefks gagtelsvrakps(seq id no:212)，其中x1为v、l或i；x2为v、i或l；x3为i、t、s或f；x4为k或r；x5为h、p或r；x6为s、t或g；并且x7为a；并且其中sirp-αd1变体相对于具有seq id no:2的序列的野生型sirp-αd1结构域具有至少两个氨基酸取代。在一些实施方案中，多肽以小于约5x10-9m的kd结合于人cd47。在一些实施方案中，多肽还包含与多肽的n端或c端键联的fc结构域单体，其中fc结构域单体为人igg1、igg2或igg4 fc区。在一些实施方案中，fc结构域单体相对于野生型人igg1、igg2或igg4 fc区本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.SEQ ID NO:98-104，107-113和135-136中任一个所示的多肽。
2.一种由两个拷贝的权利要求1所述的多肽组成的二聚体。
3.一种编码权利要求1所述的多肽的核酸。
4.一种包含权利要求3所述的核酸的载体。
5.一种包含权利要求3所述的核酸的宿主细胞。
6.一种生产多肽的方法，其包括在适宜条件下培养权利要求5所述的宿主细胞以导致表达所述多肽，和回收所述多肽。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的多肽和药学上可接受的载体。
8.权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中的癌症的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途，其中所述癌症是实体瘤癌症或者血液学癌症。
10.权利要求9所述的用途，其中所述实体瘤癌症是膀胱癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肺癌、支气管癌、肝癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、胆囊癌、胃肠道基质瘤癌症、甲状腺癌、头颈癌、口咽癌、食道癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、默克尔细胞癌、病毒诱导的癌症、成神经细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、神经胶质瘤或脑肿瘤。
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【技术特征摘要】
1.seq id no:98-104，107-113和135-136中任一个所示的多肽。
2.一种由两个拷贝的权利要求1所述的多肽组成的二聚体。
3.一种编码权利要求1所述的多肽的核酸。
4.一种包含权利要求3所述的核酸的载体。
5.一种包含权利要求3所述的核酸的宿主细胞。
6.一种生产多肽的方法，其包括在适宜条件下培养权利要求5所述的宿主细胞以导致表达所述多肽，和回收所述多肽。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的多肽和药学...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·庞斯，L·德明，C·古德曼，B·J·希姆，S·E·考德，万虹，T·CC·郭，
申请(专利权)人：ALX肿瘤生物技术公司，
类型：发明
国别省市：
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