【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及用作cdk2激酶抑制剂的一类含磷化合物，及其药学上可接受的盐，涉及包含这样的化合物和盐的药物组合物，和涉及其用途，及其在调节cdk2激酶活性或治疗cdk2相关疾病方面的应用。
技术介绍
1、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，在调节细胞分裂和增殖中执行基本功能的重要细胞酶。
2、cdks和调控亚基(细胞周期蛋白(cyclins))的异二聚，使其完全激活并调节包括细胞周期进程和细胞分裂在内的关键细胞过程(morgan,d.o,annu rev cell dev biol,1997,13:261-91)。不受控制的增殖是癌细胞的特征。cdk活性的异常调控与细胞周期的异常调控相关，并且在几乎所有形式的人类癌症中都能检测到(sherr,c.j.，science,1996,274(5293):1672-7)。
3、cdk2在g1/s过渡和s期进展中起着至关重要的作用。cdk2与细胞周期蛋白e(ccne)复合物磷酸化视网膜母细胞瘤口袋蛋白家族成员(p107,p130,prb)，释放e2f转录因子，促进gl期向s期转变(henley,s.a.and f.a.dick，cell div,2012,7(1):10)。进而激活cdk2/cyclin a，使内源性底物磷酸化，从而允许dna合成、复制和中心体复制(ekholm,s.v.ands.i.reed,curr opin cell biol,2000,12(6):67684)。据报道，cdk2通路主要通过ccne1的扩增
4、ccne1拷贝数增加和过表达已在卵巢、胃、子宫内膜、乳腺和其他肿瘤中被证实，并与这些肿瘤的不良预后相关(keyomarsi,k.，et al.，n engl j med.,2002,347(20):1566-75；nakayama,n.,et al.,cancer,2010,116(11):2621-34；au-yeung,g.,et al.,clincancer res,2017,23(7):1862-1874；rosen,d.g.,et al.,cancer,2006,106(9):1925-32)。据报道，ccne1的扩增和/或过表达也会导致her2+乳腺癌中的曲妥珠单抗耐药和雌激素受体阳性乳腺癌中cdk4/6抑制剂的耐药。靶向cdk2的抑制剂已经被证明可诱导细胞凋亡和抑制肿瘤的增殖。
5、然而，由于cdks家族激酶结合atp的结构域高度相似，目前还缺乏针对cdk2的选择性抑制剂。多数小分子常能够同时抑制多个cdk激酶亚型，乃至其他非cdk家族激酶。此类脱靶效应在带来强效的细胞杀伤或抑制的同时，也带来较大的副作用。因此开发新的具有选择性的cdk2激酶抑制剂具有广泛的应用前景。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种式(i)所示化合物及其制备方法和其在用于cdk2激酶抑制剂药物方面的用途。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物为式(ⅰ)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，
3、
4、其中：
5、a环选自下组：c5-7环烷基、含1、2或3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂环烷基、c5-6芳基、含1、2或3个选自n、o或s杂原子的5-6元杂芳基，其中所述的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被0、1、2或3个r1取代，且a环与b环形成并环结构；
6、b环选自下组：c5-6芳基、含1、2或3个选自n、o或s杂原子的5-6元杂芳基，其中所述的芳基、杂芳基任选地被0、1、2或3个r2取代；
7、r1选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、含1、2或3个选自n、o或s杂原子的1-4元杂烷基、含1、2或3个选自n、o或s杂原子的3-5元杂环烷基、c3-5环烷基、c2-4烯基、c2-4炔基；
8、r2选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、含1、2或3个选自n、o或s杂原子的1-4元杂烷基；
9、r3为nr6r7；
10、ra选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4氟代烷基、＝ch2；
11、x1选自下组：ch2、o；或x1为不存在，使得形成四元环丁基
12、x2选自下组：o、-ch2-、-ch2o-；
13、r4、r5独立地选自下组：c1-6烷基、c1-6卤代烷基、含1、2或3个选自n、o或s杂原子的1-6元杂烷基、c3-5环烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-5元杂环烷基，其中所述的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、杂烷基、c3-5环烷基、3-5元杂环烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基，
14、或者，r4和r5与其相连的磷原子一起形成4-7元杂环烷基，其中所述的杂环烷基任选地被0-3个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基；
15、r6、r7独立地选自下组：氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、-l-(c3-6环烷基)、-l-(含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基)，其中所述的c1-6烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基，
16、或者，连接在同一个n原子上的r6和r7连接成3-7元杂环基，其中所述的3-7元杂环基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；
17、l为键或c1-6亚烷基。
18、在另一优选例中，代表连接位点。
19、在另一优选例中，所述化合物具有选自下组的结构：
20、
21、其中，
22、a环选自下组：c5-7环烷基、含1、2或3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂环烷基、c5-6芳基、含1、2或3个选自n、o或s杂原子的5-6元杂芳基，其中所述的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被0、1、2或3个r1取代，且a环与b环形成并环结构；
23、b环选自下组：c5-6芳基、含1、2或3个选自n、o或s杂原子的5-6元杂芳基，其中所述的芳基、杂芳基任选地被0、1、2或3个r2取代；
24、r1选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、含1、2或3个选自n、o或s杂原子的1-4元杂烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-5元杂环烷基、c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式(Ⅰ)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，所述化合物具有选自下组的结构：
3.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，R4、R5为不同取代基时，所述化合物具有选自下组的结构：
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，A环并B环选自下组：
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，A环并B环具有选自下组的结构：
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，R3选自下组：
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，所述化合物选自下组：
8.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
9.一种权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备用于
10.如权利要求9所述用途，其特征在于，所述疾病为选自下组的癌症或肿瘤：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、食道癌、肾癌、肝癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、外套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性髓细胞白血病(CML)和急性髓细胞白血病(AML)。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式(ⅰ)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，所述化合物具有选自下组的结构：
3.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，r4、r5为不同取代基时，所述化合物具有选自下组的结构：
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，a环并b环选自下组：
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，a环并b环具有选自下组的结构：
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：牛成山，陈明涛，郑茂林，李美华，梁阿朋，陈少清，李钧，吴豫生，
申请(专利权)人：郑州同源康医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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