A modified adenovirus is provided, specifically EnAd, which carries at least two bispecific T cell connectors (BiTEs) each containing at least two binding domains, in which at least one of the domains is specific to surface antigens on immune cells of interest, such as T cells. Also provided is a composition, such as a pharmaceutical preparation comprising the viruses; the viruses and viral preparations are used for therapeutic purposes, such as cancer treatment. The present disclosure also extends to a method for preparing the virus.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】携带双特异性T细胞衔接器(BiTE)的腺病毒本公开涉及一种经修饰的腺病毒,具体的说Enadenotucirev(EnAd),其携带包括至少两个结合结构域的双特异性T细胞衔接器(BiTE),其中结构域中的至少一个对感兴趣的T细胞上的表面抗原具有特异性。本公开进一步涉及一种组合物,如包括病毒的药物配制品;所述病毒和病毒配制品用于治疗,具体的说治疗癌症的用途。本公开还扩展到用于制备病毒的方法和编码病毒的DNA。
技术介绍
就患者及其亲人的困难和痛苦,以及治疗、照顾和支持患者的高昂经济成本而言,癌症仍然是社会的巨大负担。已经开发了多种用于治疗癌症的疗法,包含化学治疗剂、放射疗法和最近的如抗体等生物制剂。在过去的15年中,基于抗体的癌症治疗已经建立,并且目前是用于治疗血液学恶性肿瘤和实体瘤患者最成功和最重要的策略之一。目前临床使用的基于单克隆抗体的抗癌疗法的实例包含靶向CD20的利妥昔单抗、靶向VEGF的贝伐单抗、靶向EGFR的西妥昔单抗和靶向CEA的拉贝珠单抗。在开发的各种抗体形式中,双特异性T细胞衔接器(BiTE)显示出很大的希望。这些是相对简单的双特异性分子,其特异于T细胞的TCR复合物的CD3ε亚基,并且还靶向如癌抗原等感兴趣的抗原。由于BiTE对TCR复合物具有特异性,这使得BiTE能够活化驻留的T细胞以杀死在其细胞表面上表达特定靶抗原的细胞,例如癌细胞。BiTE的重要性质是其能够制造CD4+和未活化的CD8+T细胞靶向癌细胞。换句话说,可以使由BiTE活化的T细胞杀死不依赖于细胞表面上的MHC表达的细胞。因为一些肿瘤细胞下调MHC,这使得其对如CAR-T细胞和 ...
【技术保护点】
1.一种包括式(I)的序列的腺病毒:5'ITR‑B1‑BA‑B2‑BX‑BB‑BY‑B3‑3'ITR(I)其中:B1是键或包括:E1A、E1B或E1A‑E1B;BA包括‑E2B‑L1‑L2‑L3‑E2A‑L4;B2是键或包括:E3;BX是键或包括以下的DNA序列:限制性位点、一个或多个转基因或两者;BB包括L5;BY是键或包括以下的DNA序列:限制性位点、一个或多个转基因或两者;B3是键或包括:E4;其中所述腺病毒编码第一双特异性T细胞衔接器(BiTE)和第二BiTE,所述第一BiTE包括至少两个结合结构域Bd1和Bd2,其中所述结构域中的至少一个如Bd1对如T细胞等免疫细胞上的表面抗原具有特异性,并且所述第二BiTE包括至少两个结合结构域Bd3和Bd4,并且所述结合结构域中的至少一个如Bd3对如T细胞等免疫细胞上的表面抗原具有特异性;并且其中所述腺病毒是EnAd或Ad11。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.29 GB 1614607.8;2017.01.13 GB 1700663.6;201.一种包括式(I)的序列的腺病毒:5'ITR-B1-BA-B2-BX-BB-BY-B3-3'ITR(I)其中:B1是键或包括:E1A、E1B或E1A-E1B;BA包括-E2B-L1-L2-L3-E2A-L4;B2是键或包括:E3;BX是键或包括以下的DNA序列:限制性位点、一个或多个转基因或两者;BB包括L5;BY是键或包括以下的DNA序列:限制性位点、一个或多个转基因或两者;B3是键或包括:E4;其中所述腺病毒编码第一双特异性T细胞衔接器(BiTE)和第二BiTE,所述第一BiTE包括至少两个结合结构域Bd1和Bd2,其中所述结构域中的至少一个如Bd1对如T细胞等免疫细胞上的表面抗原具有特异性,并且所述第二BiTE包括至少两个结合结构域Bd3和Bd4,并且所述结合结构域中的至少一个如Bd3对如T细胞等免疫细胞上的表面抗原具有特异性;并且其中所述腺病毒是EnAd或Ad11。2.根据权利要求1所述的腺病毒,其中所述腺病毒是EnAd。3.根据权利要求1或2所述的腺病毒,其中所述表面抗原是T细胞受体复合物(TCR)的组分,所述组分如选自CD3、TCR-α和TCR-β。4.根据权利要求3所述的腺病毒,其中所述表面抗原是CD3,如CD3ε、CD3γ和CD3δ,具体的说CD3ε。5.根据权利要求1或2所述的腺病毒,其中所述BiTE中的所述结合结构域之一对如CD31、CD2和CD277等非TCR活化蛋白具有特异性。6.根据权利要求1到5中任一项所述的腺病毒,其中所述第一BiTE中的结合结构域(如Bd1)和所述第二BiTE中的结合结构域(如Bd3)对如T细胞等所述免疫细胞上的同一表面抗原具有特异性。7.根据权利要求1到5中任一项所述的腺病毒,其中所述第一BiTE中的结合结构域(如Bd1)和所述第二BiTE中的结合结构域(如Bd2)对例如相同或不同免疫细胞上的不同表面抗原具有特异性。8.根据权利要求1到7中任一项所述的腺病毒,其中所述第一BiTE中的Bd2和所述第二BiTE中的Bd4结合感兴趣的同一抗原。9.根据权利要求1到7中任一项所述的腺病毒,其中所述第一BiTE中的所述Bd2和所述第二BiTE中的Bd4结合感兴趣的不同抗原。10.根据权利要求1到9中任一项所述的腺病毒,其中所述结合结构域之一对肿瘤抗原具有特异性,所述肿瘤抗原如CEA;MUC-1;EpCAM;HER受体HER1、HER2、HER3、HER4;PEM;A33;G250;碳水化合物抗原Ley、Lex、Leb;PSMA;TAG-72;STEAP1;CD166;CD24;CD44;E-钙粘蛋白;SPARC;ErbB2和ErbB3。11.根据权利要求10所述的腺病毒,其中所述结合结构域之一,例如Bd2和/或Bd4对EpCAM具有特异性。12.根据权利要求1到11中任一项所述的腺病毒,其中所述结合结构域之一对肿瘤基质抗原具有特异性,所述肿瘤基质抗原例如成纤维细胞活化蛋白(FAP)、TREM1、IGFBP7、FSP-1、血小板源性生长因子-α受体(PDGFR-α)、血小板源性生长因子-β受体(PDGFR-β)和波形蛋白。13.根据权利要求12所述的腺病毒,其中所述结合结构域之一,例如Bd2和/或Bd4对FAP具有特异性。14.根据权利要求12或13所述的腺病毒,其中所述基质抗原是选自髓源性抑制细胞抗原、肿瘤相关巨噬细胞和其组合的抗原。15.根据权利要求14所述的腺病毒,其中所述抗原选自CD163、CD206、CD68、CD11c、CD11b、CD14、CSF1受体、CD15、CD33、CD66b及其中两种或更多种的组合。16.根据权利要求1到15中任一项所述的腺病毒,其中BX或BY中的至少一个不是键。17.根据权利要求1到16中任一项所述的腺病毒,其中所述腺病毒是嵌合的。18.根据权利要求1到17中任一项所述的腺病毒,其中所述腺病毒是溶瘤的。19.根据权利要求1到18中任一项所述的腺病毒,其中所述腺病毒能够进行复制。20.根据权利要求19所述的腺病毒,其中所述腺病毒具有复制能力。21.根据权利要求1到18中任一项所述的腺病毒,其中所述腺病毒具有复制缺陷。22.根据权利要求1到21中任一项所述的腺病毒,其中所述第一BiTE和所述第二BiTE编码在所述腺病毒中的同一位置中。23.根据权利要求1到21中任一项所述的腺病毒,其中所述第一BiTE和所述第二BiTE编码在所述腺病毒内的不同位置中。24.根据权利要求1到23中任一项所述的腺病毒,其中至少一个BiTE编码在选自E1、E3、BX、BY和其组合的区域中。25.根据权利要求2...
【专利技术属性】
技术研发人员:B·R·查姆皮昂,A·C·N·布罗姆利,J·D·福瑞德曼,K·D·费希尔,L·W·塞莫尔,
申请(专利权)人:皮斯奥克斯治疗公司,
类型:发明
国别省市:英国,GB
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