具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物及其制备方法和应用。该具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物具有式I所示的结构：

Chiral Heterocyclic Compounds with Hedgehog Pathway Antagonist Activity and Their Preparation and Application

The invention provides a chiral heterocyclic compound with hedgehog pathway antagonist activity, a preparation method and application thereof. The chiral heterocyclic compound with hedgehog pathway antagonist activity has the structure shown in formula I:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物及其制备方法和应用相关申请的交叉引用本申请要求于2016年7月4日提交中国专利局、申请号为CN201610511917.7、专利技术名称为“具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本专利技术涉及具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物及其制备方法和应用的领域，属于医药
更具体地，本专利技术涉及可用于细胞信号和癌症治疗领域的新型杂环化合物。更具体地，本专利技术涉及靶向哺乳动物中刺猬信号通路介导的疾病(例如癌症)的疗法。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人类健康的最主要疾病之一，每年恶性肿瘤新发病例约1090万，而每年因恶性肿瘤而死亡的患者约670万[1]。因此，肿瘤的防治亦是医药界的重大课题，其中抗肿瘤药物的研发经过多年的研究探索也发生了巨大的变化。以前临床治疗上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗肿瘤药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点；近年来随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程逐步被阐明。因此，使用一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，选择性作用于这些特定靶点，同时具备高效、低毒性质的新型先导化合物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。曲妥珠单抗(trastuzumab)、伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)以及埃罗替尼(erlotinib)等靶向药物的成功上市就是典型的例子[2]。转移与再生不仅是恶性肿瘤的特点，而且也是治疗恶性肿瘤的难题。即使是新一代的靶向药物也对肿瘤的转移与再生疗效甚微。基于此，近年来Hedgehog(Hh)信号通路-刺猬通路的研究受到了科学界越来越多的重视，这不仅是因为Hh信号通路异常活化在许多肿瘤包括基底细胞癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌和一些消化系统恶性肿瘤的发生发展过程都起了举足轻重作用[3-11]，更重要的是Hh信号通路是胚胎发育通路，对调控肿瘤干细胞，从而控制肿瘤转移与再生有重要作用。Hedgehog信号通路是一个高度保守的细胞间信号转导系统，1980年在果蝇中发现，由于果蝇的该通路基因突变可导致幼虫体表现出许多形似刺猬的刺突,故命名为刺猬通路(Hedgehog(Hh)pathway)[12]。Hh信号通路由Hh配体、两个跨膜蛋白受体patched膜受体(PTCH)和smoothened跨膜蛋白受体(SMO)及下游转录因子Gli蛋白等组成[13]。PTCH和SMO是位于靶细胞膜上的两种跨膜蛋白，其中PTCH是由抑癌基因PTCH编码的12次跨膜蛋白，是一种细胞表面受体，具有隔离和转导Hh的双重作用。SMO是一个7次跨膜蛋白，结构上与G蛋白偶联受体家族高度相似，具有转导Hh信号的作用。PTCH和SMO在Hh信号传递过程中起到受体的作用，其中PTCH为Hh的受体，当不存在Hh时，PTCH阻止SMO转位到细胞膜，从而抑制SMO的活性，进而抑制下游基因的转录表达。当Hh信号存在，Hh与PTCH结合，诱导SMO羧基端的多个丝/苏氨酸残基发生磷酸化，导致SMO在细胞表面聚集并激活，激活的SMO与驱动蛋白样分子Costal2(Cos2)及丝/苏氨酸激酶fused(Fus)、Suppressoroffused(Sufu)形成复合物并从微管上解离出来。SMO以全长的形式发挥转录激活作用，最终引起锌指样转录因子Gli活化，而后者进入细胞核内引起靶基因的转录。因此，在Hh信号通路中，Hh是该信号通路的起点，而Gli作为转录因子是该信号通路的终点，Hh与SMO作为激动因子，PTCH作为抑制因子，调控着信号通路的活性[12,14]。跨膜蛋白受体SMO作为Hh信号通路的关键成员，是Hh信号通路中的信息转换器，它能够把细胞外的Hh信号转换成细胞内的Gli1信号，从而启动细胞核内基因的转录，对Hh信号通路具有激活作用[15]。绝大多数与Hh通路激活相关的肿瘤细胞的发生、发展过程中均存在着SMO的功能性突变。小分子SMO蛋白拮抗剂通过对抗SMO而特异性阻断Hh信号通路，而Hh信号通路在正常成体中处于失活状态，所以拮抗剂对机体的其他部位不会产生副作用，这是肿瘤的靶向性治疗可行性的理论基础。因此，SMO蛋白已经成为当前抗肿瘤药物研发中最令人关注的靶点之一。靶向SMO蛋白的小分子拮抗剂的合成也成为国际上各大制药公司的研发热点。现今至少有5个靶向SMO蛋白的小分子拮抗剂在进行临床测试。其中，美国Genentech公司和Curis公司共同研发的小分子SMO拮抗剂GDC-0449，于2012年1月被美国食品药品监督管理局FDA批准用于晚期基底细胞癌病人的治疗[16]。这证明小分子SMO拮抗剂作为抗肿瘤药物的研发有着良好的应用价值和市场前景。刺猬(Hh)信号通路在胚胎发育过程中参与调控细胞的构型、生长和迁移。在成体细胞中，Hh信号通路仅限于组织维持和修复。然而，该通路在组织修复和再生期间会被重新激活。在正常条件下，内源性配体声波刺猬、印度刺猬和沙漠刺猬与其受体Patched(PTCH)结合，这反过来减轻了PTCH对下游蛋白smoothened(SMO)的抑制作用。SMO活化最终会导致由Gli家族转录因子介导的特异性基因表达(JiangandHui,Dev.CellReview(2008)15:801-812)。异常的Hh信号与人类相关的许多癌症有关。抑制通路组分的突变失活导致Hh信号通路的组成型配体非依赖性激活，导致癌症如基底细胞癌、成神经管细胞瘤(Xieetal.,Nature(1998)391:90-92)和胶质母细胞瘤等(Baretal.StemCells(2007)25(10):2524-33；Filbinetal.NatureMedicine(2013)19:1518-1523dio:10.10.38/nm.3328)。Hh信号的配体依赖性激活与前列腺癌(Sanchezetal.PNAS101(2004)(34):12561-566)、胰腺癌(Thayeretal.Nature(2003)423:851-856)、乳腺癌(Kuboetal.CancerRes.(2003)64:6071-6074)、非小细胞肺癌(Yuanetal.Oncogene(2007)26:1046-1055)、小细胞肺癌(Watkinsetal.Nature(2003)422:313-317)和一些血癌(Scalesetal.,TrendsPharmacol.Sci.(2009)30:303-312)都有相关。因此，对异常Hh信号的抑制为癌症治疗提供了一种新的途径(PeukertandMiller-Moslin,ChemMedChem(2010)5:500-512)。已经发现刺猬信号能调节ABC转运蛋白多药耐药蛋白-1(MDR1、ABCB1、P-糖蛋白和BCRP、ABCG2)的表达，并且通过小干扰RNA部分逆转Hh诱导的化学抗性靶向敲除MDR1和BCRP表达。这表明Hh通路可能是克服MDR和增加化学治疗反应的目标(Sims-Mourtadaetal本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物，及其药学上可接受的盐，具有式I所示的结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.04 CN 20161051191771.一种具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物，及其药学上可接受的盐，具有式I所示的结构：2.根据权利要求1所述的具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物的制备方法，其包括将化合物的甲硫基氧化，再用4-羟基哌啶取代，得到手性杂环化合物的步骤。3.根据权利要求2所述的制备方法，其中：所述化合物是由化合物和化合物通过偶联反应制备得到的。4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述化合物是通过如下步骤制备得到的：将(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、二氯(对甲基异丙苯)钌(II)二聚体、胺和甲酸-乙腈溶液混合，得到混合液；将化合物的乙腈溶液与所述混合液相混合，反应；用饱和碳酸氢钠调节体系的pH到约8，萃取，纯化，即得。5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，甲酸的乙腈溶液中，甲酸的浓度为约2.0至约3.5mmol/mL；化合物的乙腈溶液中，化合物的浓度为约0.1至约1.0mmol/mL。6.根据权利要求1所述的具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤的药物组合物中的应用，其中所述肿瘤包括肝癌、肺癌、直肠癌、子宫颈癌、胰脏癌、乳癌、胃癌、口腔癌、食管癌、鼻咽癌、皮肤癌、骨癌、脑癌、肾癌和血癌中的一种或几种的组合。7.一种抗肿瘤的药物组合物，其包含权利要求1所述的具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物和其药学上可接受的盐中的至少两种混合形成的组合物。8.一种抗肿瘤药物的联合应用组合物，其包含顺铂、紫杉醇、喜树碱、曲妥珠单抗、格列卫、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼和拉帕替尼中的一种或几种的组合与权利要求1所述的具有刺猬通路拮抗剂活性的手性杂环化合物的联合。9.一种抗肿瘤药物的联合应用组合物，其包含顺铂、紫杉醇、喜树碱、曲妥珠单抗、格列卫、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼和拉帕替尼中的一种或几种的组合与权利要求7所述的抗肿瘤组合物的联合。10.式II的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，X、Y和Y’独立地为C1-3烷基、CD3、CF3、CN、卤化物或OMe；R2和R’2独立地为H、C1-3烷基、CD3或CF3，条件是R2和R’2中的至少一个不为H；R1为-NRxRy，其中Rx和Ry独立地为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、C(O)R”，或-NRxRy一起可以形成4-7元杂环，其中4-7元杂环为取代或未取代的；R”为C1-5烷基；W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7...

【专利技术属性】
技术研发人员：张小虎，
申请(专利权)人：苏州开拓药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32