一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途技术

本发明专利技术提供了一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途。该中间体的结构如式A所示，其中每一个R各自独立地为氢、C1‑

【技术实现步骤摘要】
一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途


[0001]本专利技术属于药物合成
，涉及一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]化合物130是制备雄激素受体拮抗剂的关键起始物料，ZL201280012086.9中公开的其制备方法如反应路线1所示：以4
‑
(5
‑
硝基吡啶
‑2‑
基)丁酸为原料，经酯化、酰胺化、噁唑环化和硝基还原等反应，生成目标化合物130。
[0003][0004]其中，化合物113的制备方法如反应路线2所示：以2
‑
氯
‑5‑
硝基吡啶为原料，经亲核取代、迈克尔加成、水解和脱羧等反应，生成化合物113。
[0005][0006]目前，化合物130的制备过程中主要存在以下缺陷：
[0007](1)化合物75在进行迈克尔加成时，会生成具有如下结构的副产物：
[0008][0009]反应过程中，若甲醇钠的加入量过少，则化合物75的转化率低，而后期补加甲醇钠，则反应过快，导致生成大量的副产物。由于副产物衍生自两分子丙烯酸甲酯，因此为了使化合物75反应完全，就需要加入大量丙烯酸甲酯，但是过量丙烯酸甲酯的加入，又促进了副反应的生成。
[0010]另外，申请人在前期研究中制备样品时(工艺条件：19.4kg化合物75、8.0kg丙烯酸甲酯，0.808kg碳酸钠，甲醇183.5kg，反应温度60℃左右；后处理：水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩后得粗品，重量比石油醚/乙酸乙酯3.1：1对粗品柱层析)，曾
进行公斤级生产放大，但是该反应柱层析前纯度为91.83％(化合物111与化合物112的峰面积百分比之和)，纯化后也仅为92.5％，基本无纯化效果，即该反应体系下杂质难于通过常规柱层析进行纯化。
[0011](2)化合物128在经分子间关环反应制备化合物129时收率低，且多聚磷酸(PPA)的使用量大，由于多聚磷酸物性粘稠，在160℃左右才能搅拌而具有良好的流动性，且淬灭反应时饱和碳酸氢钠的用量大，反应后处理困难；另外，在160℃的温度下，有少部分混合物发生碳化现象；而且，如果化合物128中水分含量太高，还会有水解副产物化合物113产生。
[0012](3)目前报道的路线的整体收率偏低，不适合生产放大，无法满足工业化生产的要求。
[0013]所以，开发一种适合生产放大的方法制备化合物130具有重要意义。

技术实现思路

[0014]专利技术要解决的问题
[0015]本专利技术的目的是解决现有技术中的不足，提供一种收率高、副产物少、反应条件温和、适合生产方法的雄激素受体拮抗剂用药物中间体的制备方法。
[0016]用于解决问题的方案
[0017]第一方面，本专利技术提供了一种式A化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体：
[0018][0019]其中，每一个R各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基或苯基。
[0020]优选地，式A中的每一个R各自独立地为C1‑
C6烷基。
[0021]更优选地，式A中的每一个R各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0022]第二方面，本专利技术提供了一种式A化合物的制备方法，其包括：化合物113与式B化合物进行缩合反应，得到式A化合物；
[0023][0024]其中，式B中的R与式A中定义一致。
[0025]优选地，所述化合物113与式B化合物的摩尔比为1.0:1.0
‑
1.5，优选1.0:1.0
‑
1.2。
[0026]优选地，所述缩合反应在酰胺缩合剂的存在下进行。
[0027]更优选地，所述酰胺缩合剂为碳二亚胺类缩合剂、鎓盐类缩合剂或有机磷类缩合剂；其中，所述碳二亚胺类缩合剂包括DCC、DIC和EDCI；所述鎓盐类缩合剂包括HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP和PyAOP；所述有机磷类缩合剂包括DPP
‑
Cl、DECP、DPPA、MPTA和BOP
‑
Cl。
[0028]优选地，所述缩合反应的温度为0
‑
60℃，优选10
‑
30℃。
[0029]第三方面，本专利技术提供了另一种式A化合物的制备方法，其包括：由化合物113先生成羧酸
‑
碳酸混合酸酐、羧酸
‑
磺酸混合酸酐、羰基咪唑或酰氯中间体，再与式B化合物反应，得到式A化合物；
[0030](1)经羧酸
‑
碳酸混合酸酐中间体的反应路线如下所示：
[0031][0032]其中，式B中的R与式A中定义一致；R
X
为C1‑
C6烷基，优选乙基或异丁基；
[0033](2)经羧酸
‑
磺酸混合酸酐中间体的反应路线如下所示：
[0034][0035]其中，式B中的R与式A中定义一致；R
Y
为C1‑
C6烷基或者被C1‑
C6烷基或硝基取代的C6‑
C
10
芳基，优选甲基、对甲苯基或对硝基苯基；
[0036](3)经羰基咪唑中间体的反应路线如下所示：
[0037][0038]其中，式B中的R与式A中定义一致；
[0039](4)经酰氯中间体的反应路线如下所示：
[0040][0041]其中，式B中的R与式A中定义一致；所述酰氯化合物为SOCl2、POCl3或(COCl)2。
[0042]进一步地，在第二方面和第三方面描述的制备方法中，化合物113通过如下方法制备：化合物75与式C化合物进行迈克尔加成反应，生成化合物111和化合物112，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
[0043][0044]其中，式C中的Ra为C1‑
C6烷基。
[0045]优选地，式C中的Ra为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0046]更优选地，式C中的Ra为异丙基或叔丁基。
[0047]优选地，所述化合物75与式C化合物的摩尔比为1.0:1.0
‑
2.0，优选1.0:1.0
‑
1.5。
[0048]优选地，所述迈克尔加成反应在碱(优选无机碱)的存在下进行。
[0049]优选地，所述迈克尔加成反应的温度为20
‑
120℃，优选50
‑
80℃。
[0050]优选地，所述水解脱羧反应在碱或酸(优选无机酸)的存在下进行。
[0051]优选地，所述水解脱羧反应的温度为20
‑
120℃，优选40
‑
90℃。
[0052]更进一步地，化合物75通过如下方法制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式A化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体：其中，每一个R各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基或苯基，优选C1‑
C6烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。2.根据权利要求1所述的式A化合物的制备方法，其包括：化合物113与式B化合物进行缩合反应，得到式A化合物；其中，R如权利要求1中所定义；优选地，所述化合物113与式B化合物的摩尔比为1.0:1.0
‑
1.5；优选地，所述缩合反应在酰胺缩合剂的存在下进行；优选地，所述缩合反应的温度为0
‑
60℃。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物113通过如下方法制备：化合物75与式C化合物进行迈克尔加成反应，生成化合物111和化合物112，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；其中，式C中的Ra为C1‑
C6烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选异丙基或叔丁基；优选地，所述化合物75与式C化合物的摩尔比为1.0:1.0
‑
2.0；优选地，所述迈克尔加成反应在碱的存在下进行；优选地，所述迈克尔加成反应的温度为20
‑
120℃；优选地，所述水解脱羧反应在碱或酸的存在下进行；优选地，所述水解脱羧反应的温度为20
‑
120℃。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物75通过如下方法制备：化合物74与丙二酸二甲酯进行亲核取代反应，得到化合物75；
优选地，所述亲核取代反应在碱的存在下进行；优选地，所述化合物74、丙二酸二甲酯与碱的摩尔比为1.0:1.0
‑
3.0:1.0
‑
5.0；优选地，所述亲核取代反应的温度为20
‑
100℃。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物113通过如下方法制备：2
‑
氯
‑5‑
硝基吡啶与式SM化合物进行取代反应，生成式111
‑
S化合物，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；其中，式SM中的R1和R2各自独立地为C1‑
C6烷基，优选R1和R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选R1为甲基或乙基，R2为叔丁基；优选地，所述2
‑
氯
‑5‑
硝基吡啶与式SM化合物的摩尔比为1.0:1.0
‑
3.0；优选地，所述取代反应在碱的存在下进行；优选地，所述2
‑
氯
‑5‑
硝基吡啶与碱的摩尔比为1.0:1.0
‑
5.0；优选地，所述取代反应的温度为30
‑
100℃；优选地，所述水解脱羧反应在碱或酸的存在下进行；优选地，所述水解脱羧反应的温度为60
‑
120℃。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式SM化合物通过如下方法制备：式SM1化合物与式SM2化合物进行迈克尔加成反应，得到式SM化合物；其中，R1，R2如权利要求5中所定义；优选地，所述式SM1化合物与式SM2化合物的摩尔比为1:0.5
‑
5.0；优选地，所述迈克尔加成反应在碱的存在下进行；优选地，所述迈克尔加成反应的温度为20
‑
120℃。7.根据权利要求1所述的式A化合物在制备2
‑
(3
‑
(5
‑
硝基吡啶
‑2‑
基)丙基)噁唑中的用途。8.一种2
‑
(3
‑
(5
‑
硝基吡啶
‑2‑
基)丙基)噁唑的制备方法，其包括：式A...

【专利技术属性】
技术研发人员：童友之，
申请(专利权)人：苏州开拓药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：