本发明专利技术属于药物晶体化学技术领域，具体涉及雄激素受体拮抗剂的三种不同药用盐及其多晶型物、制备方法和医药用途。具体而言，本发明专利技术提供了式I化合物的盐酸盐、甲磺酸盐和氢溴酸盐及其多晶型物，其制备方法，包含其的药物组合物，以及其在预防、缓解和/或治疗雄激素受体活性相关疾病或病症方面的用途。本发明专利技术的药用盐及其多晶型物在溶解度、引湿性、粒径和稳定性等方面表现出优异的性质，成药性更佳，生物利用度更高。
1、雄激素受体(androgen receptor，ar)是110kda的甾体类核受体，其关键功能之一是雄激素激活的基因转录。雄激素受体在多种雄激素相关疾病或病症中发挥重要作用，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄激素性脱发、肌肉损失、痤疮和多毛症。
2、中国专利技术专利cn102757389b公开了一种小分子ar受体拮抗剂(化学名称为4-(4,4-二甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-甲氧基苯甲腈(如式i所示)，目前正处于临床研究阶段)，其由中间体3a和6e通过微波辅助的成环反应制得，并经硅胶柱色谱纯化，小试规模得到基本呈胶状或粘稠状态。
4、专利申请pct/cn2022/082274记载了上述式i化合物的四种不同的无水多晶型物，其为式i化合物游离碱的晶型a、晶型b、晶型c和晶型d，适宜作为潜在药用晶型，尤其是游离碱晶型b或晶型d。专利技术人在对式i化合物游离碱的无水多晶型物的后续研究中发现其无水多晶型物难溶于水，如式i化合物的晶型d室温常压下在水中的动态溶解度约为0.0046mg/ml(1h检测)-0.0056mg/ml(24h检测)，水溶性较差，不利于制备成常规药用剂型，如口服固体制剂或含水体系的剂型。药物的游离碱形式也可能存在稳定性不佳等问题，而稳定性不佳则会引起药物储存期的质量问题，进而影响药物的有效性和安全性。
>5、因此，有必要针对上述式i化合物研发其稳定的且理化性质更加优异的盐形式或其多晶型物，然而，关于式i化合物的可药用盐形式或其多晶型物的研究至今未见相关文献报道。
技术实现思路
1、专利技术要解决的问题
2、本专利技术旨在提供式i化合物的药用盐及其多晶型物，所述药用盐或其多晶型物具有优异的理化性质，如具有良好的溶解性、吸湿性、化学稳定性和物理稳定性，以及较小的粒径，且能够提高生物利用度。同时，本专利技术还旨在提供所述药用盐或其多晶型物的制备方法和在医药领域中的用途。
3、用于解决问题的方案
4、第一方面，本专利技术提供了一种式i化合物的药学上可接受的酸加成盐或其水合物或溶剂合物，
5、
6、其中，所述酸为盐酸、甲磺酸或氢溴酸，即本专利技术提供了式i化合物的盐酸盐、甲磺酸盐或氢溴酸盐或其水合物或溶剂合物。
7、优选地，所述酸加成盐中式i化合物和酸的摩尔比为1:(0.2-5)，更优选1:(0.5-3)或者1:(0.5-1.5)，进一步优选1:(0.8-1.2)，最优选1:(0.8-1)，如1:0.8、1:0.9或1:1。
8、第二方面，本专利技术提供了一种如第一方面中所述式i化合物盐酸盐的多晶型物，其具有晶型a，所述晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)谱图包含位于以下2θ值处的峰：15.3±0.2°、18.5±0.2°和24.7±0.2°。
9、优选地，所述晶型a的xrpd谱图还包含位于以下2θ值处的峰：20.9±0.2°、22.0±0.2°和26.5±0.2°。
10、更优选地，所述晶型a的xrpd谱图还包含位于以下2θ值处的峰：12.3±0.2°、23.0±0.2°和25.6±0.2°。
11、进一步地，所述晶型a的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：12.3±0.2°、13.2±0.2°、15.3±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、20.9±0.2°、22.0±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.6±0.2°、26.5±0.2°和30.6±0.2°。
12、进一步优选地，所述晶型a的xrpd谱图基本上与图1一致。
13、进一步地，所述晶型a的热重分析(tga)谱图在130±1℃下显示约1.3％的重量损失。
14、优选地，所述晶型a的tga谱图基本上与图2一致。
15、进一步地，所述晶型a的dsc谱图在174.8±2℃和204.8±2℃下显示吸热。
16、优选地，所述晶型a的dsc谱图基本上与图2一致。
17、进一步地，所述多晶型物中式i化合物和酸的摩尔比为1:1。
18、第三方面，本专利技术提供了第二方面中所述晶型a制备方法，其选自反溶剂添加法、缓慢挥发法、缓慢降温法、悬浮搅拌法、循环升降温法、气固渗透法、气液扩散法、高聚物诱导法、研磨法和反应结晶法；优选反溶剂添加法、缓慢挥发法、悬浮搅拌法、循环升降温法、气固渗透法、气液扩散法、高聚物诱导法、研磨法和反应结晶法。
19、优选地，所述反溶剂添加法使用的良溶剂为烷基酮或烷基醇，更优选地，所述烷基酮为丙酮，所述烷基醇为甲醇；使用的反溶剂为烷基酯、烷烃、醚或芳烃，更优选地，所述烷基酯为乙酸异丙酯，所述烷烃为正庚烷，所述醚为2-甲基四氢呋喃，所述芳烃为甲苯；进一步地，所述反溶剂添加法使用的良溶剂/反溶剂组合为丙酮/乙酸异丙酯、丙酮/正庚烷、甲醇/乙酸异丙酯、甲醇/2-甲基四氢呋喃或丙酮/甲苯。
20、优选地，所述反溶剂添加法的温度为室温或者5℃至-20℃，优选室温、5℃或-20℃。
21、优选地，所述缓慢挥发法使用的溶剂为烷基酮或者直链或支链的c2-c6腈；更优选地，所述烷基酮为丙酮，所述直链或支链的c2-c6腈为乙腈。
22、优选地，所述悬浮搅拌法的温度为室温或者40℃至60℃，优选室温或50℃。
23、优选地，所述悬浮搅拌法使用的溶剂为烷基醇、烷基酮、烷基酯、醚、芳烃、烷烃、烷基醇和醚的组合、烷基酮和烷烃的组合、烷基醇和水的组合、卤代烷烃和烷烃的组合、烷基醇和烷烃的组合；更优选地，所述烷基醇为异丙醇或乙醇，所述烷基酮为甲基异丁基酮或丙酮，所述烷基酯为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述醚为甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，所述芳烃为甲苯，所述烷烃为正庚烷，所述烷基醇和醚的组合为甲醇和甲基叔丁基醚的组合，所述烷基酮和烷烃的组合为丙酮和正庚烷的组合，所述烷基醇和水的组合为异丙醇和水的组合，所述卤代烷烃和烷烃的组合为二氯甲烷和正庚烷的组合，所述烷基醇和烷烃的组合为乙醇和正庚烷的组合。
24、优选地，所述循环升降温法的温度循环参数为：50℃至5℃，变温速率0.1℃/min，2个循环。
25、优选地，所述循环升降温法使用的溶剂为烷基醇、烷基酯、醚、芳烃或者环状酰胺和芳烃的组合；更优选地，所述烷基醇为异丙醇，所述烷基酯为乙酸乙酯，所述醚为四氢呋喃，所述芳烃为甲苯，所述环状酰胺和芳烃的组合为n-甲基吡咯烷酮和甲苯的组合。
26、优选地，所述气固渗透法使用的溶剂为烷基醇、烷基酯、醚、亚砜、水、芳烃、烷基酮、烷烃或环状酰胺；优选地，所述烷基醇为异丙醇或乙醇，所述烷基酯为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述醚为四氢呋喃、甲基叔丁基醚或2-甲基四氢呋喃，所述亚砜为二甲基亚砜，所述芳本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物的药学上可接受的酸加成盐或其水合物或溶剂合物，
2.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物的多晶型物，其中，所述酸为盐酸；和/或
3.根据权利要求2所述的酸加成盐的多晶型物，其特征在于，所述酸加成盐的多晶型物为以下任意一种：
4.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物的多晶型物，其中，所述酸为甲磺酸；和/或
5.根据权利要求4所述的酸加成盐的多晶型物，其特征在于，所述酸加成盐的多晶型物为以下任意一种：
6.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物的多晶型物，其中，所述酸为氢溴酸；和/或
7.根据权利要求6所述的酸加成盐的多晶型物，其特征在于，所述酸加成盐的多晶型物为以下任意一种：
8.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物或者根据权利要求2-7中任一项所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物的多晶型物的制备方法，其选自反溶剂添加法、缓慢挥发法、缓慢降温法、悬浮搅拌法、循环升降温法、气固渗透法、气液扩散法、高聚物诱导法、研磨法和反应结晶法。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物或者根据权利要求2-7中任一项所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物的多晶型物；
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物或者根据权利要求2-7中任一项所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物的多晶型物和一种或多种治疗活性共剂；
11.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物、根据权利要求2-7中任一项所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物的多晶型物或者根据权利要求9或10所述的药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗雄激素受体活性相关疾病或病症的药物中的用途；
...
【技术特征摘要】
1.式i化合物的药学上可接受的酸加成盐或其水合物或溶剂合物，
2.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物的多晶型物，其中，所述酸为盐酸；和/或
3.根据权利要求2所述的酸加成盐的多晶型物，其特征在于，所述酸加成盐的多晶型物为以下任意一种：
4.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物的多晶型物，其中，所述酸为甲磺酸；和/或
5.根据权利要求4所述的酸加成盐的多晶型物，其特征在于，所述酸加成盐的多晶型物为以下任意一种：
6.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物的多晶型物，其中，所述酸为氢溴酸；和/或
7.根据权利要求6所述的酸加成盐的多晶型物，其特征在于，所述酸加成盐的多晶型物为以下任意一种：
8.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物或溶剂合物或者根据权利要求2-7中任一...
【专利技术属性】
技术研发人员：童友之，
申请(专利权)人：苏州开拓药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。