【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了在有需要的宿主中治疗人乳头瘤病毒(hpv)感染或相关障碍(如hpv诱发的瘤变)的组合物、有利的盐、前药、立体异构体、晶型形式、剂型及其用途。
技术介绍
1、根据美国疾病控制中心的说法，尚无直接治愈人乳头瘤病毒的方法。2018年，受感染者超过4300万，并且新增感染者超过1300万。
2、目前针对hpv感染的治疗选择只是辅助性的并且是有限的。它们都存在明显的缺点。常用的药物疗法包括水杨酸、三氯乙酸、咪喹莫特和普达非洛。三氯乙酸和水杨酸都会以化学方式灼烧疣组织，作为去除病毒的一种手段，在此过程中经常会引起皮肤刺激、溃疡和疼痛。此外，水杨酸不用于治疗肛门生殖器区域的hpv感染。咪喹莫特(aldaratm，zyclaratm)通过toll样受体信号传导刺激免疫系统清除感染并引起发红和肿胀。普达非洛(condyloxtm)通过微管去稳定来破坏组织以阻止宿主细胞复制。
3、更成问题的是hpv感染已引起人类患者的细胞转化，这些细胞尚未发展为癌症，但已达到瘤变阶段。hpv诱发的瘤变形式包括宫颈上皮内瘤变(“cin”)、肛门上皮内瘤变(“ain”)、肛周上皮内瘤变(“pain”)、外阴上皮内瘤变(“vin”)、阴茎上皮内瘤变(“pin”)和阴道上皮内瘤变(“vain”)。由hpv引起的癌症包括宫颈癌、肛门癌、肛周癌、阴茎癌、阴道癌、外阴癌和口咽癌。
4、在hpv诱发的瘤变发展为可能无法治疗的癌症之前，识别和治疗它是至关重要的。几乎所有的宫颈癌病例都是由性传播的hpv致癌类型感染引起的。早期筛查(
5、宫颈上皮内瘤变最常通过观察(等待和观望的方法)或通过切除或消融宫颈转化区来治疗。技术包括冷冻疗法、激光疗法、环形电切除术(leep)和锥形活组织检查。所有这些外科手术都会损坏受累区域并可能导致疤痕。最常见的干预措施leep对60％-90％的病例有效，然而它与流产、异位妊娠和负面心理结果的显著增加的风险相关联。尽管进行了广泛的研究，但尚未批准任何药物来替代或与这些手术方法联用。
6、乳头瘤病毒是一组无包膜的dna病毒，在人类中感染皮肤和粘膜的角质形成细胞，包括肛门生殖器区域。众所周知，它们会导致皮肤疣、生殖器疣、呼吸道乳头状瘤病和癌症。α-乳头瘤病毒属的若干种类含有hpv的高危型类型，它们更可能导致人中瘤变，然后是癌症。大多数致癌hpv类型来自α-7和α-9种类，包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82类型。最常见的致癌hpv类型是16和18。hpv-16和-18是大多数宫颈癌的病因。大多数性病疣是由低危型hpv类型6和11引起的。已经开发了针对hpv 6、11、16和18的疫苗，如果在首次性行为之前施用可能是有效的。然而，hpv疫苗对已经感染hpv的性活跃女性可能提供极少益处。
7、可用的特定预防性疫苗包括加德西(gardasil)9(hpv 9价疫苗；hpv 6、11、16、18、31、33、45、52和58)、加德西4(四价)和希瑞适(cervarix)(二价)。如果该人在病毒接触之前(这通常意味着在性活动之前)接种疫苗，这些是有用的。预防性疫苗旨在产生中和抗体，这些抗体在病毒感染细胞之前清除病毒。相比之下，治疗性疫苗是设计用于对清除hpv感染细胞产生基于cd4+和/或cd8+ t细胞应答的疫苗。用于治疗性疫苗的示例性抗原包括e6和e7。目前还没有获得批准的治疗性疫苗。在临床试验中正在研究的治疗性疫苗的非限制性实例包括vgx-3100(inovio)、ggx-188e(genexine,inc.)和adxs11-001(advaxis,inc.)。
8、宫颈上皮内瘤变(cin)是宫颈癌的前兆。多达20％感染hpv的女性患有cin(rozendaal,l.等人.“pcr-based high-risk hpv test in cervical cancer screeninggives objective risk assessment of women with cytomorphologically normalcervical smears”1996,int j cancer,68,766-769)。cin在贝塞斯达(bethesda)量表上从轻度1级到严重3级分级。当女性被诊断为患有1级cin时，通常会采取“等待和观望”的方法。由于手术方法的不良副作用，仅当cin为2-3级时才推荐治疗。
9、宫颈上皮由几层组织构成，并且被称为复层鳞状上皮。这些层是表层细胞层、中间细胞层、副基底细胞层和基底细胞层。用于治疗宫颈上皮内瘤变的局部药物必须能够穿透这些组织多层以充分到达和治疗转化细胞。这是一项艰巨的任务，因为细胞紧密结合且没有血管。
10、在1996年，美国国家癌症研究所共识小组确定需要对宫颈上皮内瘤变进行非手术干预(national institutes of health consensus development conference statementon cervical cancer.april 1-3,1996.j women’s health,1996,1,1-38)。自该指南发布以来，已经探索了许多治疗hpv和cin的不同方法，包括免疫调节剂、抗增殖药物、抗病毒药物和激素。然而，仍然没有经fda批准的在针对hpv感染或cin的临床试验中证明有效的治疗方案(desravines,n.等人.“topical therapies for the treatment of cervicalintraepithelial neoplasia(cin)2-3:a narrative review”gynecol oncol rep.2020,33,100608)。
11、加利福尼亚大学董事会与karl hostetler等人，作为指定的专利技术人，已就多种无环核苷酸衍生物申请了一系列专利，以治疗乳头状瘤感染，包括(i)美国专利号8,835,603；9,629,860；9,156,867；10,449,207；10,195,222；10,076,533；10,076,532；9,775,852；9,387,217，优先权日为2013年3月15日；(ii)美国专利号10,702,532；10,213,430；9,493,493；和9,801,884，优先权日为2014年9月15日；和(iii)美国专利号11,014,950和10,377,782，优先权日为2015年9月15日。这些专利中的一些专利已授权给安蒂瓦生物科学(antivabiosciences)公司，该公司正在开发新疗法来治疗由hpv引起的癌前病变。
12、安蒂瓦生物科学公司用膦酸酯abi-1968进行人类临床试验，以评估其充分穿透宫颈上皮各层并释放抗病毒剂pmeg((9-[2-膦酰甲氧基)乙基)鸟嘌呤])的能力。然后将pm本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，具有下式：
2.一种化合物，具有下式：
3.一种化合物，具有下式：
4.如权利要求2所述的化合物，具有下式：
5.如权利要求3所述的化合物，具有下式：
6.具有下式的化合物的一种分离的晶型形式：
7.具有下式的化合物的一种分离的晶型形式：
8.具有下式的化合物的一种分离的晶型形式：
9.具有下式的化合物的一种分离的晶型形式：
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-5中任一项所述的化合物和药学上可接受的载剂。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的载剂中的如权利要求6-9中任一项所述的晶型形式。
12.如权利要求10-11所述的药物组合物，其为固体剂型。
13.如权利要求10-11所述的药物组合物，其为半固体剂型。
14.如权利要求10-11所述的药物组合物，其为重构粉末形式。
15.如权利要求10-11所述的药物组合物，其为干粉剂型形式。
16.如权利要
17.如权利要求10-11所述的药物组合物，其为阴道药栓形式。
18.如权利要求12所述的药物组合物，其为片剂形式。
19.如权利要求13所述的药物组合物，其为乳膏剂形式。
20.如权利要求13所述的药物组合物，其为凝胶形式。
21.如权利要求10-20中任一项所述的药物组合物，其配制成用于局部施用。
22.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至宫颈。
23.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至阴道。
24.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至外阴。
25.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至肛周区。
26.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至肛门。
27.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至阴茎。
28.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述片剂是双层片剂。
29.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述片剂在小于约250μL流体中崩解。
30.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述片剂在小于约150μL流体中崩解。
31.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.01mg至约10mg的所述化合物。
32.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.01mg至约5mg的所述化合物。
33.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.03mg至约1mg的所述化合物。
34.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.03mg至约0.07mg的所述化合物。
35.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.05mg至约0.15mg的所述化合物。
36.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.15mg至约0.45mg的所述化合物。
37.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含至少约0.05mg的所述化合物。
38.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含至少约0.1mg的所述化合物。
39.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.001％至约10％的所述化合物。
40.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.01％至0.5％的所述化合物。
41.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.1％至5％的所述化合物。
42.如权利要求10-41中任一项所述的药物组合物，其包含粘膜粘着聚合物。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其包含约5％至约20％的粘膜粘着聚合物。
44.如权利要求42所述的药物组合物，其包含约10％至约50％的粘膜粘着聚合物。
45.如权利要求42所述的药物组合物，其包含约50％至约90％的粘膜粘着聚合物。
46.如权利要求10-41中任一项所述的药物组合物，其包含崩解增强赋形剂。
47.如权利要求10-41中任一项所述的药物组合物，其包含穿透增强赋形剂。
48.如权利要求10-41中任一项所述的药物组合物，其包含允许活性化合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，具有下式：
2.一种化合物，具有下式：
3.一种化合物，具有下式：
4.如权利要求2所述的化合物，具有下式：
5.如权利要求3所述的化合物，具有下式：
6.具有下式的化合物的一种分离的晶型形式：
7.具有下式的化合物的一种分离的晶型形式：
8.具有下式的化合物的一种分离的晶型形式：
9.具有下式的化合物的一种分离的晶型形式：
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-5中任一项所述的化合物和药学上可接受的载剂。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的载剂中的如权利要求6-9中任一项所述的晶型形式。
12.如权利要求10-11所述的药物组合物，其为固体剂型。
13.如权利要求10-11所述的药物组合物，其为半固体剂型。
14.如权利要求10-11所述的药物组合物，其为重构粉末形式。
15.如权利要求10-11所述的药物组合物，其为干粉剂型形式。
16.如权利要求10-11所述的药物组合物，其为薄膜形式。
17.如权利要求10-11所述的药物组合物，其为阴道药栓形式。
18.如权利要求12所述的药物组合物，其为片剂形式。
19.如权利要求13所述的药物组合物，其为乳膏剂形式。
20.如权利要求13所述的药物组合物，其为凝胶形式。
21.如权利要求10-20中任一项所述的药物组合物，其配制成用于局部施用。
22.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至宫颈。
23.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至阴道。
24.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至外阴。
25.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至肛周区。
26.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至肛门。
27.如权利要求10-21中任一项所述的药物组合物，用于递送至阴茎。
28.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述片剂是双层片剂。
29.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述片剂在小于约250μl流体中崩解。
30.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述片剂在小于约150μl流体中崩解。
31.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.01mg至约10mg的所述化合物。
32.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.01mg至约5mg的所述化合物。
33.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.03mg至约1mg的所述化合物。
34.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.03mg至约0.07mg的所述化合物。
35.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.05mg至约0.15mg的所述化合物。
36.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.15mg至约0.45mg的所述化合物。
37.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含至少约0.05mg的所述化合物。
38.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含至少约0.1mg的所述化合物。
39.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.001％至约10％的所述化合物。
40.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.01％至0.5％的所述化合物。
41.如权利要求10-30中任一项所述的药物组合物，其包含约0.1％至5％的所述化合物。
42.如权利要求10-41中任一项所述的药物组合物，其包含粘膜粘着聚合物。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其包含约5％至约20％的粘膜粘着聚合物。
44.如权利要求42所述的药物组合物，其包含约10％至约50％的粘膜粘着聚合物。
45.如权利要求42所述的药物组合物，其包含约50％至约90％的粘膜粘着聚合物。
46.如权利要求10-41中任一项所述的药物组合物，其包含崩解增强赋形剂。
47.如权利要求10-41中任一项所述的药物组合物，其包含穿透增强赋形剂。
48.如权利要求10-41中任一项所述的药物组合物，其包含允许活性化合物受控释放的赋形剂。
49.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载剂包含：轻质矿物油、对羟基苯甲酸丙酯、tefose 63、水、edta、对羟基苯甲酸甲酯和carbopol 974p。
50.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载剂包含：水、edta、苯甲酸甲酯、carbopol 974p、丙二醇和山梨酸。
51.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述片剂包含：甘露醇、多晶纤维素和硬脂酸镁。
52.一种治疗人乳头瘤病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用有效量的如权利要求1-5中任一项所述的化合物，所述化合物任选地在药学上可接受的载剂中。
53.一种治疗由人乳头瘤病毒感染引起的病症的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用有效量的如权利要求1-5中任一项所述的化合物，所述化合物任选地在药学上可接受的载剂中。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述由人乳头瘤病毒感染引起的病症是上皮内瘤变。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述由人乳头瘤病毒引起的病症是意义不明的非典型鳞状细胞(asc-us)。
56.如权利要求54所述的方法，其中所述由人乳头瘤病毒引起的病症是非典型腺细胞(agc)。
57.如权利要求54所述的方法，其中所述由人乳头瘤病毒引起的病症是低度鳞状上皮内病变(lsil)。
58.如权利要求54所述的方法，其中所述由人乳头瘤病毒引起的病症是非典型鳞状细胞，不能排除高度鳞状上皮内病变(asc-h)。
59.如权利要求54所述的方法，其中所述由人乳头瘤病毒引起的病症是高度鳞状上皮内病变(hsil)。
60.如权利要求54所述的方法，其中所述由人乳头瘤病毒引起的病症是原位腺癌(ais)。
61.如权利要求54所述的方法，其中所述上皮内瘤变是宫颈上皮内瘤变。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述宫颈上皮内瘤变是1级宫颈上皮内瘤变。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述宫颈上皮内瘤变是2级宫颈上皮内瘤变。
64.如权利要求61所述的方法，其中所述宫颈上皮内瘤变是3级宫颈上皮内瘤变。
65.如权利要求54所述的方法，其中所述上皮内瘤变是阴道上皮内瘤变。
66.如权利要求54所述的方法，其中所述上皮内瘤变是外阴上皮内瘤变。
67.如权利要求54所述的方法，其中所述上皮内瘤变是肛门上皮内瘤变。
68.如权利要求54所述的方法，其中所述上皮内瘤变是肛周上皮内瘤变。
69.如权利要求54所述的方法，其中所述上皮内瘤变是阴茎上皮内瘤变。
70.如权利要求52-69中任一项所述的方法，其中所述宿主是人。
71.如权利要求52-70中任一项所述的方法，其中局部施用所述化合物。
72.如权利要求52-71中任一项所述的方法，其中施用约0.01毫克至约1毫克的化合物。
73.如权利要求52-71中任一项所述的方法，其中施用约0.05毫克至约0.3毫克。
74.如权利要求52-73中任一项所述的方法，其进一步包括在将剂型插入受累区域之前，向上皮组织应用润滑方式。
75.如权利要求52-73中任一项所述的方法，其进一步包括在将剂型插入受累区域之前，向所述剂型应用润滑方式。
76.如权利要求74或75所述的方法，其中所述润滑方式选自水、基于甘油的润滑剂和基于羟乙基纤维素的润滑剂。
77.如权利要求52-76中任一项所述的方法，其中所述化合物被每天施用。
78.如权利要求52-76中任一项所述的方法，约每天一次施用。
79.如权利要求52-76中任一项所述的方法，约每周两次施用。
80.如权利要求52-76中任一项所述的方法，约每周三次或更多次施用。
81.如权利要求52-80中任一项所述的方法，施用约一周。
82.如权利要求52-80中任一项所述的方法，施用约两周。
83.如权利要求52-80中任一项所述的方法，施用约三周。
84.如权利要求52-80中任一项所述的方法，施用约四周。
85.如权利要求52-80中任一项所述的方法，施用约五周。
86.如权利要求52-80中任一项所述的方法，施用约六周。
87.如权利要求52-86中任一项所述的方法，其中将所述化合物以治疗周期施用，所述治疗周期包括：
88.如权利要求87所述的方法，其中所述停药期为约一周。
89.如权利要求87所述的方法，其中所述停药期为约两周。
90.如权利要求87所述的方法，其中所述停药期为约三周。
91.如权利要求87所述的方法，其中所述停药期为约四周。
92.如权利要求87所述的方法，其中所述停药期为约五周。
93.如权利要求87所述的方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·奥尔德斯，R·加迪拉朱，S·沃尔特，O·丹尼尔斯，G·马德里斯，A·阿加德，R·马哈林甘，赵正乐，秦朝阳，蒋思懿，李润妍，
申请(专利权)人：安蒂瓦生物科学公司，
类型：发明
国别省市：
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