【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，涉及一种含蛋白降解剂或抑制剂的组合物及其用途。
技术介绍
1、肿瘤分子靶向治疗是以肿瘤细胞的标志性分子为靶点，干预细胞发生癌变的环节。肿瘤的生长因子受体、信号传导分子、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子、蛋白水解酶、血管内皮生长因子等都可以作为肿瘤治疗的分子靶点。
2、天然无序蛋白质c-myc是重要的转录因子，在细胞增殖、分化以及凋亡中起到了至关重要的作用。myc基因的表达在正常细胞中受到严格调控，其异常表达会导致癌症的发生。c-myc能在多个方面促进肿瘤的发生和生长(c yu,etal.scientific reports 6.1(2016):1-11)。大量的研究表明c-myc与多种肿瘤疾病密切相关，包括淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、髓性白血病、黑色素瘤、骨肉瘤、恶性胶质瘤、小细胞肺癌以及成神经管细胞瘤。现有的c-myc抑制剂的作用类型主要包括：抑制myc与max蛋白的结合，例如peptomyc公司开发的多肽类药物omo-103正在临床试验中(nct04808362)；抑制myc的表达，从基因或者mrna角度，抑制myc蛋白的表达水平，从而抑制myc的功能，例如mycro 3，kj pyr 9；靶向降解myc蛋白等类型。由于c-myc是天然无序的蛋白，缺乏可以利用的药物识别位点，设计和开发c-myc靶点药物具有巨大的挑战性，目前还没有靶向疗法获得批准。申请人申请了大量c-myc的抑制剂或降解剂的专利技术，如pct/cn2020/100103、pct/cn2021/12
3、细胞周期是由一组细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)调节，cdk4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6在许多恶性肿瘤中过度表达，表现出显著活性，促使癌细胞增殖扩散。目前已有多款cdk4/6抑制剂批准上市或在临床试验中，如辉瑞的palbociclib(帕博西尼)、诺华的ribociclib(瑞博西尼)、礼来的abemaciclib(阿贝西利)、恒瑞的shr6390(达尔西利)、先声药业的trilaciclib(曲拉西利)等。cdk4/6抑制剂如palbociclib在乳腺癌中显示出显著的临床疗效，但与其他激酶一样，随着时间的推移，它们的效果可能会因原发性或获得性耐药性的发展而受到限制。
技术实现思路
1、为了解决cdk4/6抑制剂的耐药性和单独使用药效差的问题，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含蛋白降解剂或抑制剂和cdk4/6抑制剂；所述蛋白降解剂或抑制剂可降解或抑制c-myc、n-myc、gspt1、ck1α和ikzf(1/2/3)中任意一种或多种蛋白。
2、在本专利技术的一项实施方案中，本专利技术所述的蛋白降解剂或抑制剂为可降解或抑制c-myc蛋白。本专利技术所述的蛋白降解剂或抑制剂可以选自pct/cn2020/100103、pct/cn2021/127229、pct/cn2022/100078、cn202210916308.5、cn202111599314.4和pct/cn2022/141113中任意结构的化合物，这些专利通过援引以其全文并入本申请。
3、在本专利技术的一项实施方案中，所述蛋白降解剂或抑制剂为具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药。
4、
5、其中，
6、w选自：c(rw)2、c＝o、c＝s、nh或-n-c1-6烷基；
7、rw选自：h、卤素、氰基、硝基、任选被卤素取代的c1-15烷基、c3-15环烷基、-conr'r”、-coor'、-or'、-nr'r”；
8、g选自：h、c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任选被选自以下的基团取代：羟基、-opo(org)2、-ocorg、羧基、-os(o)1-2rg、磺酸基，各个rg独立地选自：h、c1-4烷基；
9、t1-t3独立地选自：o或s；
10、a1-a3独立的选自：c(ra)2，各个ra独立地选自：h、卤素、任选被卤素取代的c1-15烷基、c3-15环烷基、-conr'r”、-coor'、-or'、-nr'r”；
11、q1-q4独立地选自：crq或n；
12、rq选自：h、卤素、氰基、硝基、任选被卤素取代的c1-15烷基、c3-15环烷基、-conr'r”、-coor'、-or'、-nr'r”；
13、r'和r”独立地选自：h、任选被卤素取代的c1-15烷基、c3-6环烷基；
14、l1表示连接基团；
15、环z表示任选取代的至少含有一个n原子作为杂原子的杂环烷基，其通过n与l2相连；
16、l2选自：键、如下通式结构表示的基团：
17、-(chr1)k-；
18、-(chr1)m-o-(chr1)n-；
19、-(chr1)m-n(r1)-(chr1)n-；
20、-(chr1)m-co-(chr1)n-；
21、-(chr1)m-co-n(r1)-(chr1)n-；
22、-(chr1)m-n(r1)-co-(chr1)n-；
23、其中k选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12，m和n独立地选自：0、1、2、3、4、5、6，各个r1独立地选自：h、任选被卤素取代的c1-6烷基；
24、cy1选自：任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的联芳基或任选被取代的联杂芳基；
25、cy2选自h、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的联芳基或任选被取代的联杂芳基；
26、u选自0、1、2、3、4、5。
27、在本专利技术的一项实施方案中，所述具有式(i)结构的化合物选自如下a1-a117：
28、
29、
30、
31、
32、
33、
34、优选地，所述蛋白降解剂或抑制剂选自式a80化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药。
35、
36、在本专利技术的一项实施方案中，所述a80药学上可接受的盐选自盐酸盐。
37、在本专利技术的一项实施方案中，所述的cdk4/6抑制剂选自palbociclib(帕博西尼)、ribociclib(瑞博西尼)、abemaciclib(阿贝西利)、shr6390(达尔西利)、trilaciclib(曲拉西利)、flavorpiridol(alvocidib)、flavorpiridol hcl、at7519、at7519hcl、milciclib(pha-848本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包括蛋白降解剂或抑制剂和CDK4/6抑制剂；所述蛋白降解剂或抑制剂可降解或抑制C-MYC、N-MYC、GSPT1、CK1α和IKZF(1/2/3)中任意一种或多种蛋白。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述蛋白降解剂或抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药；
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述具有式(I)结构的化合物选自A1-A117所示结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药：
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述具有式(I)结构的化合物选自A80所示结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述具有式(I)结构的化合物选自A80所示结构的盐酸盐。
6.根据权利要求1-5任一项所述的组合物，其特征在于：所述CDK4/6抑制剂选自Palbociclib、Ribociclib
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：所述CDK4/6抑制剂选自Palbociclib。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述蛋白降解剂或抑制剂为A80的盐酸盐，所述CDK4/6抑制剂为Palbociclib。
9.一种药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，所述组合物包括蛋白降解剂或抑制剂和CDK4/6抑制剂；所述蛋白降解剂或抑制剂可降解或抑制C-MYC、N-MYC、GSPT1、CK1α和IKZF(1/2/3)中任意一种或多种蛋白。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述蛋白降解剂或抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药；
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述具有式(I)结构的化合物选自A1-A117所示结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药：
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述具有式(I)结构的化合物选自A80所示结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述具有式(I)结构的化合物选自A80所示结构的盐酸盐。
14.根据权利要求9-13任一项所述的用途，其特征在于：CDK4/6抑制剂选自Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib、SHR6390、Trilaciclib、Flavorpiridol(Alvocidib)、Flavorpiridol HCl、AT7519、AT7519HCl、Milciclib(PHA-848125)、R547、Riviciclib hydrochloride(P276-00)、FN-1501、Dalpiciclib、PF-06873600、CDKI-73、MC180295、G1T38、ON123300、FLX-925、BPI-1178、AG-024322、NSC625987、CGP-82996、AMG925。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：CDK4/6抑制剂选自Palbociclib。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于：所述蛋白降解剂或抑制剂为A80的盐酸盐，所述CDK4/6抑制剂为Palbociclib。
17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于：所述癌症选自白血病、淋巴瘤、恶性胶质瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、肝癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、口腔癌、胃癌、食道癌、喉癌、鼻咽癌、皮肤癌、乳腺癌、乳腺导管癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、膀胱移行细胞癌、横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤、小细胞肺癌。
18.根据权利...
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包括蛋白降解剂或抑制剂和cdk4/6抑制剂；所述蛋白降解剂或抑制剂可降解或抑制c-myc、n-myc、gspt1、ck1α和ikzf(1/2/3)中任意一种或多种蛋白。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述蛋白降解剂或抑制剂为具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药；
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述具有式(i)结构的化合物选自a1-a117所示结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药：
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述具有式(i)结构的化合物选自a80所示结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述具有式(i)结构的化合物选自a80所示结构的盐酸盐。
6.根据权利要求1-5任一项所述的组合物，其特征在于：所述cdk4/6抑制剂选自palbociclib、ribociclib、abemaciclib、shr6390、trilaciclib、flavorpiridol(alvocidib)、flavorpiridol hcl、at7519、at7519hcl、milciclib(pha-848125)、r547、riviciclib hydrochloride(p276-00)、fn-1501、dalpiciclib、pf-06873600、cdki-73、mc180295、g1t38、on123300、flx-925、bpi-1178、ag-024322、nsc625987、cgp-82996、amg925。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：所述cdk4/6抑制剂选自palbociclib。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述蛋白降解剂或抑制剂为a80的盐酸盐，所述cdk4/6抑制剂为palbociclib。
9.一种药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，所述组合物包括蛋白降解剂或抑制剂和cdk4/6抑制剂；所述蛋白降解剂或抑制剂可降解或抑制c-myc、n-myc、gspt1、ck1α和ikzf(1/2/3)中任意一种或多种蛋白。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述蛋白降解剂或抑制剂为具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药；
11.根据权利要求10所述的用...
【专利技术属性】
技术研发人员：童友之，
申请(专利权)人：苏州开拓药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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