制备奥贝胆酸的方法技术

本申请的发明专利技术涉及制备奥贝胆酸酯的中间体以及将其转化为奥贝胆酸的方法。所述方法涉及在有机碱存在下将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物。

Preparation of Obeicholic Acid

The invention of the present application relates to the preparation of an intermediate of obeicholic acid ester and the method for converting it into obeicholic acid. The method involves converting compounds of formula (VI) into compounds of formula (VII) in the presence of organic bases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备奥贝胆酸的方法
本申请涉及制备奥贝胆酸(obeticholicacid)的中间体以及将它们转化为奥贝胆酸的方法。
技术介绍
奥贝胆酸是半合成的胆酸类似物。它是法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)配体的激动剂。奥贝胆酸的适应症是用于治疗原发性胆硬化(PBC)。PCT专利申请WO2002072598A1(以下称为WO’598申请)公开了奥贝胆酸及其制备方法。奥贝胆酸在化学上已知为6α-乙基-鹅去氧胆酸并具有以下结构式：美国专利US7994352B2(以下称为US’352专利)披露了制备奥贝胆酸的方法。PCT专利申请WO2013192097A1(以下称为WO’097申请)公开了制备纯的无定型形式的奥贝胆酸的方法，包括将晶形C形式的奥贝胆酸转化为纯的无定型形式的步骤。奥贝胆酸是合成胆酸，因而已知实现ICH级别的纯度是困难的。另外，用于合成奥贝胆酸的起始材料是由动物源得到的鹅去氧胆酸。因此，奥贝胆酸的纯化对于将其用作药物是必须的。因而仍需要制备纯的并适合用作药物的奥贝胆酸的可替代的适合商业的方法。
技术实现思路
本申请的第一方面涉及制备式(I)的化合物的方法，包括在次氯酸钠存在下氧化鹅去氧胆酸，其中氧化是在没有额外氧化剂存在的情况下进行的，本申请的第二方面涉及在没有强碱存在下使用离子添加剂甲硅烷化式(III)的化合物，以得到式(IV)的化合物：本申请的第三方面涉及使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：本申请的第四方面涉及使式(VII)的化合物脱保护以形成式(VIII)的化合物：本申请的第五方面涉及在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：本申请的第六方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：本申请的第七方面涉及在没有强碱存在下使用离子添加剂甲硅烷化式(IIIA)的化合物，以得到式(IVA)的化合物：本申请的第八方面涉及制备式(V)的化合物的方法，包括乙酰化式(VA)的化合物：本申请的第九方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括以下步骤：a)使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：b)在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：c)将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：本申请的第十方面涉及制备式(VI)的化合物的方法，包括以下步骤：a)乙酰化式(VA)的化合物以形成式(V)的化合物：b)氢化式(V)的化合物以形成式(VI)的化合物：本申请的第十一方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括以下步骤：a)在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：b)将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：附图描述图1:如在本申请中描述的制备奥贝胆酸方法I；图2:如在本申请中描述的制备奥贝胆酸方法II；图3:如在本申请中描述的制备奥贝胆酸方法III。具体实施方式本申请的第一方面涉及制备式(I)的化合物的方法，包括在次氯酸钠存在下氧化鹅去氧胆酸，其中氧化是在没有额外氧化剂存在的情况下进行的SepeValentina等人,J.Med.Chem.,2012,55,84-93披露了制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷酸(I)的方法，其中在次氯酸钠、溴化钠和叔丁基溴化铵存在下氧化鹅去氧胆酸。根据本申请中披露的方法，在次氯酸钠存在下氧化鹅去氧胆酸可以在合适的溶剂存在下进行，该溶剂包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚，如四氢呋喃、二乙基醚等；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丁酯等；极性质子溶剂，如乙酸、甲酸等；极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等；以及它们的混合物。具体而言，所述溶剂可以是醇溶剂和极性质子溶剂的混合物。更具体而言，所述溶剂可以是甲醇和乙酸的混合物。可以将次氯酸钠的水溶液添加至鹅去氧胆酸在甲醇和乙酸之混合物中的溶液内。或者，可以将鹅去氧胆酸在甲醇和乙酸之混合物中的溶液添加至次氯酸钠水溶液中。该添加可以按照受控速率进行，以便将反应混合物的温度保持恒定。该反应可以在约20℃-约50℃下搅拌约15分钟至约5小时。具体而言，该反应可以在约25℃-约35℃下搅拌约30分钟至约1小时。产物可通过本领域已知的任何方法由反应中分离。具体而言，产物可以通过过滤由反应混合物中分离。本申请的第二方面涉及在没有强碱存在下使用离子添加剂甲硅烷化式(III)的化合物，以得到式(IV)的化合物：US’352专利教导了制备式(IV)的化合物的方法，其涉及在强碱存在下甲硅烷化式(III)的化合物，所述强碱例如是由氨得到的碱性酰胺或者由二级脂族胺得到的碱性酰胺。US’352专利的实施例公开了使用二异丙基酰胺锂作为所述强碱。所述离子添加剂可以是本领域已知的任何离子添加剂。具体而言，所述离子添加剂可以是碱金属的碘盐。更具体而言，所述离子添加剂可以是碘化钠。或者，所述离子添加剂可以是碘化钾。用于甲硅烷化反应的溶剂包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、四氯化碳等；烃溶剂，如庚烷、己烷等；芳香烃溶剂，如甲苯、二甲苯等；醚，如四氢呋喃、二乙基醚等；腈类，如乙腈等。具体而言，该溶剂可以是芳香烃溶剂和腈类溶剂的混合物。更具体而言，该溶剂可以是甲苯和乙腈的混合物。任选地，可使用弱碱用于甲硅烷化反应中。所述弱碱可以是本领域已知的任何弱碱。具体而言，所述弱碱可以是有机碱。更具体而言，所述弱碱可以是三乙胺。产物--式(IV)的化合物可通过本领域任何已知的方法由反应混合物中分离。或者，反应混合物可直接原样用于下一个反应中。式(III)的化合物可通过本领域已知的任何方法来制备。具体而言，式(III)的化合物可通过在PCT申请WO2015/181275中披露的方法由式(II)的化合物来制备：式(II)的化合物可通过本领域已知的任何方法来制备。具体而言，式(II)的化合物可通过在US9238673专利中披露的方法由式(I)的化合物来制备：本申请的第三方面涉及使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：合适的溶剂包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；醚溶剂，如四氢呋喃、二乙基醚等；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮等；芳香烃如甲苯、二甲苯等。具体而言，所述溶剂可以是芳香烃溶剂。更具体而言，所述溶剂可以是甲苯。合适的有机碱可以是本领域已知的任何有机碱。合适的有机碱包括但不限于三乙胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙基胺、二乙基胺、己胺、2,6-二甲基吡啶、哌啶、吗啉等。具体而言，合适的有机碱可以是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。该反应可在约0℃-大约所述溶剂的沸点的温度下进行约1小时-约20小时。产物可以通过本领域已知的任何合适的技术由反应混合物中分离。式(V)的化合物可以在非均相催化剂存在下用氢进行还原，以形成式(VI)的化合物。具体而言，式(V)的化合物可以如PCT申请WO2015/181275中所述进行还原，以形成式(VI)的化合物。式(V)的化合物可通过本领域已知的方法由式(IV)的化合物来制备。具体而言，如PCT申请WO2015/18本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备奥贝胆酸(X)的方法，包括以下步骤：a)使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.01 IN 2016410188841.制备奥贝胆酸(X)的方法，包括以下步骤：a)使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：b)在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：c)将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：2.权利要求1的方法，其中步骤a)中的所述有机碱选自以下组中：三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。3.权利要求2的方法，其中步骤a)中的所述有机碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。4.权利要求1的...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·H·达昂乌卡，R·M·欣杜普尔，R·A·拉赫曼卡恩，S·S·莫尔，V·S·加亚尔，S·R·霍贝尔，K·M·N·R·萨拉巴瑟拉，R·达特里卡，S·马迪谢缇，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN