作为化学中间体的类固醇6.7.β-环氧化物制造技术

本发明专利技术涉及制备通式(Ia)的化合物的方法：其中R

Steroids 6.7.beta-epoxides as chemical intermediates

The present invention relates to a method for preparing compounds of general formula (Ia): where R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为化学中间体的类固醇6.7.β-环氧化物专利
本专利技术涉及制备化合物的方法，所述化合物为合成具有药理活性的胆汁酸衍生物的中间体。特别地，本专利技术涉及制备奥贝胆酸及其类似物的合成中的中间体的方法。本专利技术还涉及新的中间体本身。专利技术背景胆汁酸是在哺乳动物胆汁中发现的类固醇酸，并且包括化合物例如胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸和脱氧胆酸，它们均发现于人中。很多胆汁酸是法尼醇X受体(farnesoidXreceptor，FXR)的天然配体，其在哺乳动物包括人的肝和肠中表达。胆汁酸是类固醇的衍生物并且以相同的方式来编号。以下显示了类固醇的通用编号系统和鹅脱氧胆酸的碳原子的编号。已经发现FXR的激动剂用于治疗胆汁郁积性肝障碍，包括原发性胆汁性胆管炎和非酒精性脂肪性肝炎(参见Jonker等人的综述,JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology,2012,130,147-158，通过引用并入本文)。熊脱氧胆酸(UDCA)，是最初从熊的胆囊中分离的胆汁酸，目前用来治疗胆汁郁积性肝障碍，尽管其似乎对于FXR无活性。除了它们对于FXR的作用，胆汁酸及其衍生物也是G蛋白偶联受体TGR5的调节剂。其是G-蛋白偶联受体的视紫红质样超家族成员并且在胆汁酸信号传导网络中有重要作用，其补充了FXR的作用。由于FXR和TGR5激动剂在治疗胆汁郁积性肝障碍中的重要性，已经努力来开发对于这些受体具有激动剂活性的新化合物。一个特别有活性的化合物是奥贝胆酸，其是FXR和TGR5两者的有效激动剂。奥贝胆酸在WO02/072598和EP1568706(两者均通过引用并入本文)中进行了描述，此两者描述了由7-酮基石胆酸(其衍生自胆酸)制备奥贝胆酸的方法。用于制备奥贝胆酸及其衍生物的其它方法在WO2006/122977、US2009/0062256和WO2013/192097(均通过引用并入本文)中进行了描述，并且所有这些方法均由7-酮基石胆酸开始。由涉及制备奥贝胆酸的方法的专利公布的数量可清楚地知道，合成此化合物并不简单，并且事实上，现今使用的方法由胆酸开始，具有12个步骤，并且总产率低。除了该方法的无效率和高成本以外，还存在原料的成本和可得性方面的问题。胆酸是现今制备奥贝胆酸的起始材料，其是通常由屠宰的牛和其它动物中得到的天然胆汁酸。这意味着胆酸和其它胆汁酸的可得性受限于可屠宰的牛的数量。由于胆汁郁积性肝病的发病率在全世界不断增加，对合成的胆汁酸例如奥贝胆酸的需求也很可能会增加，并且令人怀疑的是是否天然衍生的胆汁酸的供应将继续足以满足需求。另外，使用衍生自动物的起始材料意味着该材料有被传染性物质污染的可能性，所述传染性物质例如病毒或朊病毒，如果不采取步骤来防止，其不仅可能危害工作者，而且可能潜在地污染最终产物。虽然有些患有胆汁郁积性肝病的患者可以用熊脱氧胆酸治疗，但是其也是天然胆汁酸并且同样面临有限可得性和高成本的问题。在尝试解决与使用胆汁酸作为起始材料相关的问题时，本专利技术人已经设计出用于合成的胆汁酸衍生物例如奥贝胆酸(OCA，本文称为化合物(XA))的合成方法，其使用植物甾醇(plantsterols)作为起始材料。本专利技术人已经开发了制备合成的胆汁酸的方法，该方法通过新的中间体进行并且其提供了比现行方法显著更高产率的终产物。该方法是灵活的的并且可以使用多种不同的起始材料包括动物、真菌和植物甾醇。可以用作起始材料的适合的动物甾醇包括脱氧胆酸、胆酸，而真菌甾醇包括麦角甾醇。植物甾醇由于成本比胆汁酸显著更低而广泛可获得，并且实际上是其它方法中常见的废弃产物。可以用作起始材料的适合的植物甾醇和植物甾醇衍生物包括双降胆烯醇(bis-norcholenol)(也称为20-羟基甲基孕-4-烯-3-酮)、雄烯二酮、雄二烯二酮、脱氢表雄酮、豆甾醇、菜子甾醇、菜油甾醇和β-谷甾醇。我们的专利申请号PCT/GB2015/053516(WO2016/079517)、PCT/GB2015/053517(WO2016/079518)、PCT/GB2015/053518(WO2016/079519)和PCT/GB2015/053519(WO2016/079520)(均通过引用并入本文)涉及合成奥贝胆酸(及类似物)过程中的中间体以及制备所述中间体的方法，以及将它们转化为所需产物的方法。本申请涉及为合成奥贝胆酸及其类似物的中间体的另外的化合物。专利技术概述在本专利技术的一个方面提供了通式(Ia)的化合物或其盐或同位素变体:其中:R2是H、卤素、OH或保护的OH基团；Y是键，或C1-20亚烷基、C2-20亚烯基或C2-20亚炔基连接基团，所述基团任一个任选地被一个或多个R3取代；其中R3各自独立地是H、卤素、OH、保护的OH基团或NR8R9；其中R8和R9各自独立地是H、C1-6烷基、C(O)Ph、苄基、苯邻二甲酰亚胺、叔丁氧羰基或羧基苄基；R4是C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、叠氮、NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、NR10C(O)NR10SO2NR10R11、NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、苯邻二甲酰亚胺或拟羧酸基团例如四唑；其中X各自独立地是O、S或NR8；其中R10和R11各自独立地是:a.氢；或b.C1-20烷基、C3-7环烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，所述基团任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，后二者任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；或c.6-至14-元芳基、5-至14-元杂芳基或3-至10-元杂环，所述基团任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、C＝O、C(O)C1-4烷基、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、N(R19)2、苯基、5-至14-元杂芳基、3-至10-元杂环、亚甲二氧基和亚乙二氧基；或d.聚乙二醇残基；或e.当R4是C(O)NR10R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时，R10和R11基团与它们所连接的原子或多个原子一起可组合形成3-至10-元杂环；其中R19各自独立地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(Ia)的化合物或其盐或同位素变体:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.18 GB 1608779.31.通式(Ia)的化合物或其盐或同位素变体:其中:R2是H、卤素、OH或保护的OH基团；Y是键，或C1-20亚烷基、C2-20亚烯基或C2-20亚炔基连接基团，所述基团任一个任选地被一个或多个R3取代；其中R3各自独立地是H、卤素、OH、保护的OH基团或NR8R9；其中R8和R9各自独立地是H、C1-6烷基、C(O)Ph、苄基、苯邻二甲酰亚胺、叔丁氧羰基或羧基苄基；R4是C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、叠氮、NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、NR10C(O)NR10SO2NR10R11、NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、苯邻二甲酰亚胺或拟羧酸基团例如四唑；其中X各自独立地是O、S或NR8；其中R10和R11各自独立地是:a.氢；或b.C1-20烷基、C3-7环烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，所述基团任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，后二者任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；或c.6-至14-元芳基、5-至14-元杂芳基或3-至10-元杂环，所述基团任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、C＝O、C(O)C1-4烷基、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、N(R19)2、苯基、5-至14-元杂芳基、3-至10-元杂环、亚甲二氧基和亚乙二氧基；或d.聚乙二醇残基；或e.当R4是C(O)NR10R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时，R10和R11基团与它们所连接的原子或多个原子一起可组合形成3-至10-元杂环；其中R19各自独立地是:H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或者6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，后二者任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且其中R13各自独立地是:a.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，所述基团任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，后二者任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；或b.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，所述基团任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；其中R19各自独立地是:H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或Y和R4一起形成＝CH2基团；且R5是H、OH或保护的OH基团。2.通式(I)的根据权利要求1的化合物或其盐或同位素变体:其中:R2是H、卤素、OH或保护的OH基团；Y是键，或C1-20亚烷基、C2-20亚烯基或C2-20亚炔基连接基团，所述基团任一个任选地被一个或多个R3取代；其中R3各自独立地是卤素、OR8或NR8R9；其中R8和R9各自独立地是H或C1-4烷基；R4是C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、叠氮或拟羧酸基团例如四唑；其中R10和R11各自独立地是:a.氢；或b.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，所述基团任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，后二者任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；或c.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，所述基团任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；或d.聚乙二醇残基；或e.当R4是C(O)NR10R11、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时，R10和R11基团与它们所连接的原子或多个原子一起可组合形成3-至10-元杂环；其中R19各自独立地是:H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或者6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，后二者任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且其中R13各自独立地是:a.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，所述基团任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，后二者任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；或b.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，所述基团任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；其中R19各自独立地是:H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或Y和R4一起形成＝CH2基团；且R5是H、OH或保护的OH基团。3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2是H。4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y是键，或C1-3亚烷基或C2-3亚烯基连接基团，后二者任一个任选地被一个或两个R3基团取代，其中R3如权利要求1或权利要求2中所定义。5.根据权利要求4的化合物，其中Y是-CH2CH2-或-CH＝CH-。6.根据权利要求1或3至5中任一项的化合物，其中R3是H、卤素、OH、OC(O)R14、OSi(R16)3或NR8R9；其中R14是C1-6烷基或苯基；R16各自独立地是C1-6烷基或苯基；且R8和R9各自独立地是H、甲基、乙基或叔丁氧基羰基。7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4是C(O)OR10、OR10、C(O)NR10R11、SO3R10或OSO3R10。8.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11，或Y和R4一起形成＝CH2基团。9.根据权利要求8的化合物，其中R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11，或Y和R4一起形成＝CH2基团。10.根据权利要求9的化合物，其中R4是C(O)OR10、CONR10R11、OSO2R10、OSO3R10、CN、叠氮、OR10、OSi(R13)3、CH[(C(O)OR10)]2、CH(OR10)(OR11)、NR10CONR10SO2R11和NR10SO2R11和四唑。11.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4是C(O)OR10、OC(O)R10、OR10、OSi(R13)3、OSO2R10、卤素、CN、C(O)R10、NR10R11、CH[C(O)OR10]2、叠氮、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)；苯邻二甲酰亚胺、四唑或取代的四唑。12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R10和R11各自独立地是:a.氢；或b.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，所述基团任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，后二者任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·C·韦茅斯威尔逊，Z·科姆斯塔，L·沃利斯，I·戴维斯，王璟婧，
申请(专利权)人：NZP英国有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB