用于合成胆汁酸衍生物、特别是奥贝胆酸的中间体制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物，其中R

Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, especially obenzoic acid

The present invention relates to compounds of general formula (I), in which R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成胆汁酸衍生物、特别是奥贝胆酸的中间体本专利技术涉及用于合成具有药理活性的胆汁酸衍生物的中间体化合物。具体地讲，本专利技术涉及用于合成奥贝胆酸及其类似物的中间体。此外，本专利技术还涉及合成这些中间体的方法和由本专利技术化合物制备奥贝胆酸和奥贝胆酸类似物的方法。胆汁酸是在哺乳动物胆汁中发现的类固醇酸，包括胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸和脱氧胆酸等化合物，所有这些都存在于人体中。许多胆汁酸是在哺乳动物(包括人)的肝脏和肠中表达的法尼醇X受体(FXR)的天然配体。胆汁酸是类固醇的衍生物并以相同的方式编号。以下显示了类固醇的通用编号系统和鹅去氧胆酸中碳原子的编号。已经发现FXR的激动剂可用于治疗胆汁淤积性肝病，包括原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(参见Jonker等人的综述，JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology，2012，130，147-158)。熊去氧胆酸(UDCA)是一种最初从熊的胆囊中分离出来的胆汁酸，其目前用于治疗胆汁淤积性肝病，尽管它似乎对FXR无活性。除了它们对FXR的作用外，胆汁酸及其衍生物也是G蛋白偶联受体TGR5的调节剂。它是G蛋白偶联受体的视紫红质样超家族的成员并且在胆汁酸信号传导网络中具有重要作用，其补充了FXR的作用。由于FXR和TGR5激动剂在治疗胆汁淤积性肝病中的重要性，已经努力开发对这些受体具有激动剂活性的新化合物。一种特别有活性的化合物是奥贝胆酸，它同时是FXR和TGR5的有效激动剂。在WO02/072598和EP1568706中描述了奥贝胆酸，二者均描述了由衍生自胆酸的7-酮基石胆酸制备奥贝胆酸的方法。在WO2006/122977、US2009/0062256和WO2013/192097中描述了生产奥贝胆酸及其衍生物的其它方法，并且所有这些方法也均从7-酮基石胆酸开始。从涉及奥贝胆酸生产方法的专利公开的数量可以清楚地看出，合成这种化合物并不简单，实际上，目前采用的从胆酸开始的方法有12个步骤，并且总产率低。除了该方法的低效率和高成本之外，还存在原料的成本和可获性方面的问题。目前用于生产奥贝胆酸的起始材料胆酸是一种天然胆汁酸，通常从屠宰奶牛和其他动物获得。这意味着胆酸和其他胆汁酸的可获性受到可用于屠宰的牲畜数量的限制。由于胆汁淤积性肝病的发病率在世界范围内不断增加，因此对合成胆汁酸如奥贝胆酸的需求也可能增加，并且天然来源的胆汁酸的供应是否能继续充分满足需求是值得怀疑的。此外，使用源自动物的起始材料意味着材料有可能被病毒或朊病毒等感染因子污染，这不仅对工作人员有害，而且如果不采取措施防止这种情况，还可能会污染最终产品。尽管一些患有胆汁淤积性肝病的患者可以用熊去氧胆酸治疗，但这也是一种天然的胆汁酸，并且面临着有限的可获性和高成本的相同问题。为了解决与使用胆汁酸作为起始材料相关的问题，本专利技术人设计了一种合成胆汁酸衍生物、例如奥贝胆酸的方法，该方法使用植物甾醇作为起始材料。本专利技术人开发了一种生产合成胆汁酸的方法，该方法通过新型中间体进行，并且以比现有方法明显更高的收率提供最终产物。该方法灵活，可以使用各种不同的起始材料，包括动物、真菌和植物甾醇。可用作起始材料的合适的动物甾醇包括脱氧胆酸、胆酸，而真菌甾醇包括麦角甾醇。植物甾醇可以以比胆汁酸明显低的成本广泛获得，并且实际上通常是其他过程的副产品。可用作起始材料的合适的植物甾醇和植物甾醇衍生物包括3-酮基-双-去甲胆烯醇(也称为20-羟基甲基孕-4-烯-3-酮)、雄烯二酮、雄甾二烯二酮、脱氢表雄酮、豆甾醇、菜子甾醇、菜油甾醇和β-谷甾醇。我们的专利申请号PCT/GB2015/053516(WO2016/079517)、PCT/GB2015/053517(WO2016/079518)、PCT/GB2015/053518(WO2016/079519)和PCT/GB2015/053519(WO2016/079520)涉及该方法中的中间体以及制备中间体的方法和将它们转化为所需产物的方法。本申请涉及其他化合物，它们是WO2016/079517、WO2016/079518、WO2016/079519和WO2016/079520中描述的化合物的类似物。在本专利技术中，提供了通式(I)的化合物：其中：是碳碳单键或双键；R1是任选地被一个或多个选自卤素、OR7a和NR7aR7b的取代基取代的C1-4烷基；其中R7a和R7b各自独立地选自H和C1-4烷基；或R1和R2一起形成环氧基团；R2是＝O或OH或被保护的OH，或R2和R1一起形成环氧基团；R3是H、卤素或OH或被保护的OH；当是碳-碳双键时，Y是键或具有1-20个碳原子并且任选地被一个或多个基团R13取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基连接基团；当为碳-碳单键时，Y是键或具有1-20个碳原子并且任选地被一个或多个基团R13取代的亚烷基连接基团；各R13独立地为卤素、OR8或NR8R9；其中R8和R9各自独立地选自H和C1-4烷基；R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、叠氮化物或羧酸模拟基团；其中各R10和R11独立地是：a.氢；或b.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其均任选地被一个或多个选自卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2和6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基的取代基取代，所述6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基均任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19和N(R19)2的取代基取代；或c.6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基，二者均任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19和N(R19)2的取代基取代；或d.聚乙二醇残基；或e.当R4是CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11、)2时，R10和R11基团与它们所连接的原子一起可以结合形成3至10-元杂环；各R19独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基，所述6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基均任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；或Y和R4一起形成＝CH2基团；R5是H或OH或被保护的OH基团；R6是＝O；或其盐或同位素变体。通式(I)化合物是合成药物活性化合物如奥贝胆酸及其衍生物的中间体。在本说明书中，除非上下文由于明确的语言或必要的含义而另外要求，否则单词“包括”或诸如“包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.18 GB 1608777.71.通式(I)的化合物：其中：是碳碳单键或双键；R1是任选地被一个或多个选自卤素、OR7a和NR7aR7b的取代基取代的C1-4烷基；其中R7a和R7b各自独立地选自H和C1-4烷基；或R1和R2一起形成环氧基团；R2是＝O或OH或被保护的OH，或R2和R1一起形成环氧基团；R3是H、卤素或OH或被保护的OH；当是碳-碳双键时，Y是键或具有1-20个碳原子并且任选地被一个或多个基团R13取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基连接基团；当为碳-碳单键时，Y是键或具有1-20个碳原子并且任选地被一个或多个基团R13取代的亚烷基连接基团；各R13独立地为卤素、OR8或NR8R9；其中R8和R9各自独立地选自H和C1-4烷基；R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、叠氮化物或羧酸模拟基团；其中各R10和R11独立地是：a.氢；或b.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其均任选地被一个或多个选自卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2和6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基的取代基取代，所述6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基均任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19和N(R19)2的取代基取代；或c.6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基，二者均任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19和N(R19)2的取代基取代；或d.聚乙二醇残基；或e.当R4是CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时，R10和R11基团与它们所连接的原子一起可以结合形成3至10-元杂环；各R19独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基，所述6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基均任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；或Y和R4一起形成＝CH2基团；R5是H或OH或被保护的OH基团；R6是＝O；或其盐或同位素变体。2.根据权利要求1所述的化合物，其是通式(IA)的化合物：其中R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义；或者通式(I)的化合物是通式(IB)的化合物：其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义；或通式(IC)的化合物：其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义；或通式(ID)的化合物：其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义；或通式(IE)的化合物：其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义；或其中任何一种化合物的盐或同位素变体。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是乙基。4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中所述化合物是通式(IA)或(IB)的化合物并且Y是键、未取代的C1-3亚烷基、被OH取代的C1-3亚烷基、或C1-3亚烯基。5.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中所述化合物是通式(IC)、(ID)或(IE)的化合物并且Y是键或具有1至3个碳原子并且任选地被一个或两个OH基团取代的亚烷基。6.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中，当在R4部分中存在时，R10和R11各自独立地是：a.氢；或b.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，它们中的任何一个均任选地被一个或多个如上所述的取代基取代；或c.6-至10-元芳基或5至10-元杂芳基，其中任何一个均任选地被一个或多个如上所述的取代基取代；或d.聚乙二醇残基；或e.当R4是CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时，R10和R11基团与它们所连接的原子一起可以结合形成3至10元杂环；或者当R4是NR10R11时，R10可以是H或C1-4烷基并且R11可以是5-10元杂芳基，例如四唑。7.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中：当R2、R3和R5中的一个或多个是被保护的OH基团时，被保护的OH基团包括i.OC(O)R14，其中R14是基团R10；或ii.OSi(R16)3，并且其中：当存在时，R10、R11和R16中的一个或多个是：a.任选地被卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2或6-至10-元芳基或5至14-元杂芳基取代的烷基、烯基或炔基，其中所述6-至10-元芳基或5至14-元杂芳基均任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2取代；其中R19如权利要求1中所定义；或b.任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19或N(R19)2取代的芳基或杂芳基；其中R19如权利要求1中所定义。8.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中当存在时，R19为H、甲基、乙基、三氟甲基或任选地被一个或多个氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基取代的苯基。9.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、BR10R11-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、叠氮化物、羧酸模拟基团或CH(BR10R11)2，或者Y和R4一起形成＝CH2基团；其中R10和R11如权利要求1中所定义；并且其中羧酸模拟基团选自四唑、-C(O)NHSO2R30和-NHC(O)NHSO2R30；其中R30是H、C1-6烷基或苄基。10.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、CH[C(O)OR10]2或叠氮化物；其中R10是H或任选地被卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·C·韦茅斯威尔逊，Z·科姆斯塔，L·沃利斯，T·埃文斯，I·戴维斯，C·奥特，R·巴彻勒，
申请(专利权)人：NZP英国有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB