作为制备类固醇FXR调节剂的中间体的5β-6-烷基-7-羟基-3-酮类固醇制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，其中R1、R2、Y、R4和R5如本文定义。该化合物是合成的胆汁酸合成时的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为制备类固醇FXR调节剂的中间体的5β-6-烷基-7-羟基-3-酮类固醇本专利技术涉及化合物，其是合成具有药理活性的胆汁酸衍生物的中间体。特别地，本专利技术涉及在合成奥贝胆酸(obeticholicacid)及其类似物时的中间体。此外，本专利技术涉及合成这些中间体的方法，以及由本专利技术化合物来制备奥贝胆酸及奥贝胆酸类似物的方法。胆汁酸是在哺乳动物胆汁中发现的类固醇酸，并且包括例如胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸和脱氧胆酸的化合物，它们均发现于人中。多种胆汁酸是法尼醇X受体(farnesoidXreceptor，FXR)的天然配体，其表达于哺乳动物包括人的肝和肠。胆汁酸是类固醇的衍生物并且以相同的方式来编号。以下显示了类固醇的通用编号系统和鹅脱氧胆酸的碳原子的编号。已经发现FXR的激动剂用于治疗胆汁郁积性肝障碍，包括原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(参见Jonker等人的综述,JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology,2012,130,147-158)。熊脱氧胆酸(UDCA)，是最初从熊的胆囊中分离的胆汁酸，目前用来治疗胆汁郁积性肝障碍，但是其似乎对于FXR无活性。除了它们对于FXR的作用，胆汁酸及其衍生物也是G蛋白偶联受体TGR5的调节剂。这是G-蛋白偶联受体的视紫质样超家族成员并且在胆汁酸信号传导网络中有重要作用，其补充了FXR的作用。由于FXR和TGR5激动剂在治疗胆汁郁积性肝障碍中的重要性，已经努力来开发对于这些受体具有激动剂活性的新化合物。一个特别有活性的化合物是奥贝胆酸，其是FXR及TGR5两者的有效激动剂。奥贝胆酸在WO02/072598和EP1568706中进行了描述，此两者描述了由7-酮基石胆酸(其衍生自胆酸)制备奥贝胆酸的方法。用于制备奥贝胆酸及其衍生物的其它方法在WO2006/122977、US2009/0062256和WO2013/192097中进行了描述，并且所有这些方法均由7-酮基石胆酸开始。由涉及制备奥贝胆酸的方法的专利公布的数量可清楚地知道，合成此化合物绝非简单，并且事实上，现今使用的方法由胆酸开始，其具有12个步骤和低的总产率。除了该方法的无效率和高成本以外，起始材料的成本和可得性也是问题。胆酸是现今制备奥贝胆酸的起始材料，其是通常由屠宰的牛和其它动物中得到的天然胆汁酸。这意味着胆酸和其它胆汁酸的可得性受限于可屠宰的牛的数量。由于胆汁郁积性肝病的发病率在全世界不断增加，对合成的胆汁酸例如奥贝胆酸的需求也很可能会增加，并且令人怀疑的是是否天然衍生的胆汁酸的供应将继续足以满足需求。再者，使用衍生自动物的起始材料意味着该材料有被传染物污染的可能性，该传染物例如病毒或朊病毒，如果不采取措施来防止，其不仅可能危害工作者，并且可能潜在地污染最终产物。虽然有些患有胆汁郁积性肝病的患者可以用熊脱氧胆酸进行治疗，但是其也是天然胆汁酸并且同样面对有限可得性和高成本的问题。在尝试解决与使用胆汁酸作为起始材料相关的问题时，本专利技术人已经设计出用于合成的胆汁酸衍生物例如奥贝胆酸的合成方法，其使用植物甾醇作为起始材料。本专利技术人已经开发了制备合成的胆汁酸的方法，该方法通过新的中间体进行并且其提供了比现行方法显著更高产率的终产物。该方法是灵活的的并且可以使用多种不同的起始材料包括动物，真菌和植物甾醇。可以用作起始材料的适合的动物甾醇包括脱氧胆酸、胆酸，而真菌甾醇包括麦角甾醇。植物甾醇由于成本比胆汁酸显著更低而广泛可获得，并且实际上是其它方法中常见的废弃产物。可以用作起始材料的适合的植物甾醇和植物甾醇衍生物包括双诺可烯醇(bis-norcholenol)(也称为20-羟基甲基孕-4-烯-3-酮)、雄烯二酮、雄烯二烯二酮、脱氢表雄酮、豆甾醇、菜子甾醇、油菜甾醇和β-谷甾醇。本专利技术涉及新方法中的中间体以及制备该中间体的方法和将它们转化为所需产物的方法。因此，在本专利技术中，提供了通式(I)化合物：其中：R1是C1-4烷基，其任选被一个或多个选自卤代、OR6或NR6R7的取代基取代；其中，R6和R7各自独立地选自H或C1-4烷基；R2是H、卤代或OH或保护的OH；Y1是键或具有1至20个碳原子并且任选被一个或多个基团R3取代的亚烷基连接基团；R3各自独立地是卤代、OR8或NR8R9；其中R8和R9各自独立地选自H或C1-4烷基；并且R4是C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10或OSO3R10；其中，R10和R11各自独立地是：a.氢或b.C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、-O-C1-20烷基、-O-C2-20链烯基或-O-C2-20炔基，其中任一个任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2，或6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被下列基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2；或c.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2；d.聚乙二醇残基；R19各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，或6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代；R13各自独立地是a.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，它们任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2，6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被下列基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2；或b.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，它们任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2；R19各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R5是H或OH或保护的OH；或其盐或同位素变体。通式(I)化合物是合成药物活性化合物例如奥贝胆酸及其衍生物的中间体。在本说明书中，除非上下文中由于表达语言或必要含义而另外要求，否则“包括”一词或变化例如“包含”或“含有”以包括在内的含义使用，即指明所述特征的存在，但不排除在本专利技术的多种实施方案中其它特征的存在或添加。在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，并入本文作为参考，如同各单独的出版物以其完整形式特别并且各自地指明并入本文作为参考。在本申请中，术语“C1-20”烷基是指直链或分支的具有1至20个碳原子的完全饱和烃基。该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。其它烷基，例如C1-20烷基、C1-6烷基或C1-3烷基如以上本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.19 GB 1420593.4;2014.11.19 GB 1420594.2;201.通式(I)化合物：其中：R1是C1-4烷基，其任选被一个或多个选自卤代、OR6或NR6R7的取代基取代；其中，R6和R7各自独立地选自H或C1-4烷基；R2是H、卤代或OH或保护的OH；Y1是键或具有1至20个碳原子并且任选被一个或多个基团R3取代的亚烷基连接基团；R3各自独立地是卤代、OR8或NR8R9；其中，R8和R9各自独立地选自H或C1-4烷基；并且R4是C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10或OSO3R10；其中，R10和R11各自独立地是：a.氢或b.C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、-O-C1-20烷基、-O-C2-20链烯基或-O-C2-20炔基，其中任一个任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2，或6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被下列基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2；或c.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2；或d.聚乙二醇残基；R19各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，或6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被卤代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代；R13各自独立地是a.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2，6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被下列基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2；或b.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2；R19各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R5是H或OH或保护的OH；或其盐或同位素变体。2.根据权利要求1的化合物，其中独立或以任何组合：Y是具有1至8个碳原子并且任选被一个或多个基团R3取代的亚烷基连接基团，其中R3如权利要求1中定义；R5是H或OH。3.根据权利要求2的化合物，其中独立或以任何组合：R1是乙基；和/或R2是H；和/或Y1是键、-CH2-或-CH2CH2-，和/或R4是C(O)OR10，其中R10是H、C1-6烷基或苄基；和/或R5是H。4.根据权利要求1的化合物，其是(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸或其C1-6烷基酯和苄基酯以及其盐，特别是甲基酯和乙基酯。5.制备根据权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物的方法，该方法包括：A.将通式(II)化合物还原：其中R1、R2、Y、R4和R5如通式(I)中定义；或B.将通式(I)化合物转化为另外的通式(I)化合物。6.根据权利要求5的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·韦茅斯威尔逊，Z·科姆斯塔，J·博伊德尔，L·沃利斯，N·巴特利特，M·谢尔本，
申请(专利权)人：NZP英国有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB