奥贝胆酸的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及奥贝胆酸的晶型及其制备方法，属于医药技术领域。所述晶型为晶型K，晶型K为一水合物，其在一定条件稳定、有利于储存、转移、易于制备，可用于制备药物制剂生产中。

The Crystal Form of Obeicholic Acid and Its Preparation Method

The invention relates to the crystalline form of obeicholic acid and a preparation method thereof, belonging to the technical field of medicine. The crystal form K is a crystal form K, and the crystal form K is a hydrate. The crystal form K is stable under certain conditions, conducive to storage, transfer and easy preparation, and can be used in the production of pharmaceutical preparations.

【技术实现步骤摘要】
奥贝胆酸的晶型及其制备方法
本专利技术涉及奥贝胆酸的晶型及其制备方法，属于医药

技术介绍
奥贝胆酸是一种鹅脱氧胆酸衍生物，其化学名称为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24酸，英文名称为ObeticholicAcid，其可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，结构式如下：奥贝胆酸存在多种晶型，如CN104781272A中公开的晶型A、C、D、F和G及为非晶体形式的1型；其中，晶型A、C和D含有0.25mol当量水和不同量的各种有机溶剂的混合水合物/溶剂合物。加热时，这些晶型同时失去结晶水和溶剂，并且因其较低的熔解温度和较高的溶剂含量，不适合用于药物开发。另外，尽管晶型G、F具有较高的熔点，可能具有应用前景，但存在难以扩大化工业生产的问题，1型也存在含水量不易固定的问题，故这些晶型形式都存在难以用于制备药物过程中的问题。
技术实现思路
术语定义术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。术语“相对结晶度”指样品中结晶部分在样品中所占的质量分数；术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。在本专利技术的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。所述晶型的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。所述晶型的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，失重温度和失重的量可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.1个单位，大约+/-0.05个单位，或者大约+/-0.01个单位，因此所述失重温度和失重的量的数值不能视为绝对的。在本专利技术上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。“室温”是指温度在大约15℃-32℃或大约20℃-30℃或大约23℃-28℃或大约25℃。本专利技术中，晶型C指专利申请WO2013192097所述的C型，无定型指专利申请WO2013192097所述的1型。术语“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指样品在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。在一些实施方案中，样品在良溶剂中的溶解度比不良溶剂大；在一些实施方案中，良溶剂和不良溶剂对样品的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施方案中，良溶剂对样品的溶解度比不良溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。术语“不良溶剂”是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂。在一些实施方案中，样品在不良溶剂中的溶解度小于0.001g/L,或小于0.01g/L,或小于0.1g/L,或小于0.2g/L,或小于0.3g/L,或小于0.4g/L,或小于0.5g/L,或小于0.6g/L,或小于0.8g/L,或小于1g/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小于7g/L,或小于8g/L,或小于9g/L,或小于10g/L。专利技术详述一方面，专利技术人通过研究开发了奥贝胆酸的晶型，称为晶型H。奥贝胆酸的晶型H，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ为6.28,8.26,9.46,10.97,15.50,15.88,16.59,17.91,18.56,和20.36度的位置有衍射峰，在2θ为2至6度间的位置无衍射峰。一些实施方案中，奥贝胆酸的晶型H的X-射线粉末衍射图中在2θ为6.28,8.26,8.91,9.46,9.83,10.97,12.32,12.48,12.65,14.19,15.50,15.88,16.59,17.91,18.56,19.01,20.36,和24.73度的位置有衍射峰，在2θ为2至6度间的位置无衍射峰。一些实施方案中，奥贝胆酸的晶型H的X-射线粉末衍射图如图1所示。奥贝胆酸的晶型H，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(DSC)在75℃-110℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，奥贝胆酸的晶型H的差示扫描量热曲线(DSC)在87℃-105℃处具有吸热峰，峰顶值为99.1℃。奥贝胆酸的晶型H，还具有如下特性：其热重分析曲线(TGA)显示在70℃-110℃间有失重，失重量约为4.46％。在一具体实施方案中，奥贝胆酸的晶型H的差示扫描量热曲线(DSC)和热重分析曲线(TGA)如图2所示。另一方面，本专利技术还提供了奥贝胆酸晶型H的制备方法。一种制备奥贝胆酸的晶型H的方法，其包括：将奥贝胆酸与正庚烷和环己烷混合，室温搅拌12小时-36小时，收集固体，得到晶型H产物。根据晶型H的DSC和TGA图谱，数据及结合其制备过程，认为晶型H中含有溶剂。专利技术人将所得晶型H延长时间真空干燥，检测XRPD,DSC和TGA后发现，仍然含有溶剂，溶剂难以除去。专利技术人通过研究，还开发了奥贝胆酸的晶型，称为晶型I。奥贝胆酸的晶型I，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ为6.31,9.45,12.59,15.81,18.99,20.29度的位置有衍射峰，在2θ为2至6度间的位置无衍射峰。一些实施方案中，奥贝胆酸的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为6.31,8.19,9.45,12.59,15.81,16.61,18.61,18.99,20.29度的位置有衍射峰。一些实施方案中，奥贝胆酸的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为6.31,8.19,9.45,11.20,12.59,14.15,15.81,16.61,18.61,18.99,20.29,21.66,22.20度的位置有衍射峰。一些实施方案中，奥贝胆酸的晶型I的X-射线粉末衍射图如图3所示，其中，在2θ为12.59度的衍射峰的相对强度大于70％，或大于80％，或大于90％，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.奥贝胆酸的晶型K，所述晶型K的X‑射线粉末衍射图中在2θ为7.2,10.5,12.8,13.9,14.6,15.7,16.0,16.6,17.5,18.0,18.6,18.9,19.3,19.5,21.2,22.9,24.4度的位置有衍射峰。

【技术特征摘要】
2017.07.19 CN 20171058817711.奥贝胆酸的晶型K，所述晶型K的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.2,10.5,12.8,13.9,14.6,15.7,16.0,16.6,17.5,18.0,18.6,18.9,19.3,19.5,21.2,22.9,24.4度的位置有衍射峰。2.权利要求1所述的晶型K，其中，晶型K的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.2,10.5,12.2,12.6,12.8，13.9,14.6,15.7,16.0,16.6,17.5,18.0,18.6,18.9,19.3,19.5,21.2,22.3,22.9,24.4,25.3,39.1度的位置有衍射峰。3.权利要求1所述的晶型K，其中，晶型K的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.2,10.5,12.2,12.6,12.8，13.9,14.6,15.7,16.0,16.6,17.5,18.0,18.6,18.9,19.3,19.5,21.2,21.7,21.9,22.3,22.9,23.4,23.9,24.4,25.3,27.0,29.4,30.1,31.2,32.0,35.1,36.9,39.1度的位置有衍射峰。4.权利要求1所述的晶型K，其中，晶型K的X-射线粉末衍射图中具有如下表所示的以2θ值(度)表示的特征峰和对应的相对强度：5.权利要求1所述的晶型K，其中，晶型K的X-射线粉末衍射图如图6所示。6.权利要求1所述的晶型K，其中，晶型K的差示扫描量热曲线在90℃-105℃处具有吸热峰。7.权利要求1所述的晶型K，其中，晶型K为奥贝胆酸一水合物。8.权利要求1所述的晶型K，其中，所述晶型K含...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶辉青，徐巾超，姚加，谷慧科，陈勇，罗忠华，
申请(专利权)人：东莞东阳光药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44