一种烯丙孕素的高效合成方法技术

本发明专利技术涉及一种烯丙孕素的高效合成方法，属于兽药技术领域。本发明专利技术的合成方法包括以下步骤：S1、以雌甾4,9‑二烯‑3,17‑二酮(SM)为起始原料，在二异丙基氨基锂(LDA)和三甲基氯硅烷((CH3)3SiCl)的作用下，生成中间体XY‑1；S2、将中间体XY‑1与烯丙基溴化镁发生格式反应得到中间体XY‑2；S3、将中间体XY‑2在脱保护剂的作用下进行双键重排和脱保护基反应得到烯丙孕素粗品，经过重结晶纯化后得到高纯度烯丙孕素。本发明专利技术制得的烯丙孕素产品收率高，产品纯度高；整个工艺路线没有用到剧毒的反应，且各种试剂相对廉价易得，易于大规模放大。

【技术实现步骤摘要】
一种烯丙孕素的高效合成方法
本专利技术属于兽药
，涉及一种烯丙孕素的高效合成方法。
技术介绍
烯丙孕素又名四烯雌酮，是一种油溶性、人工合成的口服型活性孕激素，外观呈白色结晶性粉末，能够以类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放，可作为家畜同期发情的药物。烯丙孕素可使母猪同期发情，还能增加仔猪的初生体重、仔猪数量，减少木乃伊胎的产生，提高母猪的分娩率，及防止母猪早产、断奶后背膘过厚。同期发情可使母猪分娩时间集中，便于母猪集中断奶、全进全出、进入下一个繁殖周期，有效地提高母猪的繁殖率，减少病原的传播，利于规模化猪场实行严格的防疫制度和保证生物安全体系。荷兰专利NL6517141公开了以4,9-雌甾二烯-3,17-二酮原料在乙酰氯的催化下进行甲氧基保护、以苯为溶剂进行格式反应、之后通过醋酸脱保护、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)还原脱氢获得目标产物，反应路线用到了剧毒的苯作为溶剂，且用醋酸进行脱保护时会产生一定量的杂质影响后续的分离纯化。法国专利FRM5183利用群勃龙氧化之后的产物作为起始物料，通过氧化断裂C-H键形成羟基，之后发生消除反应形成烯丙孕素。反应中起始物料较贵，成本高，难以实现工业化。中国专利文件CN106243178A同样公开了以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮为原料在催化剂作用下对3-位羰基进行选择性保护，以四氢呋喃为溶剂进行格式反应，之后进行脱保护，DDQ还原脱氢获得目标产物，虽然其替换了格式反应的反应溶剂，然而其产物收率和纯度均较低，不利于药效的发挥，有待进一步提高。且反应步骤较多，需控制的工艺参数较多，产品收率和质量不易把控。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的上述问题，提出了一种工艺简单、合成过程高效快速且产品纯度高的烯丙孕素的合成方法。本专利技术的目的可通过下列技术方案来实现：一种烯丙孕素的高效合成方法，所述合成方法包括以下步骤：S1、以雌甾4,9-二烯-3,17-二酮(SM)为起始原料，在二异丙基氨基锂(LDA)和三甲基氯硅烷((CH3)3SiCl)的作用下，生成中间体XY-1；S2、将中间体XY-1与烯丙基溴化镁发生格式反应得到中间体XY-2；S3、将中间体XY-2在脱保护剂的作用下进行双键重排和脱保护基反应得到烯丙孕素粗品，经过重结晶纯化后得到高纯度烯丙孕素；其合成路线如下：作为优选，所述步骤S1的具体过程为：在无水四氢呋喃中加入SM，搅拌溶清，降温至-40℃～-45℃，随后滴入LDA，保温20min～40min，然后滴入(CH3)3SiCl，滴加完毕后恢复室温；HPLC监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液，搅拌20min～40min后过滤，将滤液静置分层后弃去水相，将有机相进行干燥处理后减压浓缩至无溶剂蒸出，即得中间体XY-1。作为优选，所述步骤S1中LDA的浓度为2M。作为优选，所述步骤S1中投料比为SM:无水四氢呋喃:LDA:(CH3)3SiCl)＝1kg:(7kg～9kg):(2L～2.5L):(0.5kg～0.7kg)。作为优选，所述步骤S1中干燥处理为在有机相中加入饱和食盐水进行搅拌洗涤，静置分层后弃去水相，在有机相中加入无水硫酸钠，搅拌后进行过滤得滤液。本专利技术步骤S1分别采用(CH3)3SiCl和LDA为3C位的羰基保护剂和催化剂，能够有效提高合成效率高和中间产物收率。在反应完毕后添加饱和氯化铵水，可使未反应LDA生成氯化锂、氨气和水，从而去除未反应LDA，未反应的(CH3)3SiCl沸点低，在减压浓缩时可除去。作为优选，所述步骤S2的烯丙基溴化镁四氢呋喃溶液中烯丙基溴化镁的浓度为1M。作为优选，所述步骤S2的具体过程为：在无水四氢呋喃中加入中间体XY-1，搅拌溶清，降温至-10℃以下，随后在保持在不低于10℃的温度下滴入烯丙基溴化镁四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在室温条件下搅拌50min～70min；HPLC监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液和纯化水，静置分层，然后将有机相进行干燥处理，随后减压浓缩至无溶剂蒸出，再加入乙酸乙酯和石油醚，室温打浆过夜，过滤，干燥，即得中间体XY-2。作为优选，所述步骤S2中的投料比为中间体XY-1:无水四氢呋喃:烯丙基溴化镁四氢呋喃溶液＝1kg:(4.0kg～4.5kg):(4.6L～5.2L)。作为优选，所述步骤S2中，加入饱和氯化铵水溶液和纯化水，静置分层后得到上层有机相1和下层水相1，下层水相1用乙酸乙酯萃取后得到上层有机相II和下层水相II，合并上层有机相1和上层有机相II为有机相进行干燥处理；所述干燥处理后得到滤饼和滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤后得洗液，将滤液、洗液合并，减压浓缩至无溶剂蒸出。作为优选，所述步骤S2中干燥处理为在有机相中加入饱和食盐水进行搅拌洗涤，静置分层后弃去水相，在有机相中加入无水硫酸镁，搅拌110min～130min后过滤得滤饼和滤液。本专利技术采用乙酸乙酯和石油醚复配对合成的中间体XY-2进行精制，较使用单一溶剂能够有效去除产物中的杂质，提高产品纯度。作为优选，所述步骤S3的具体过程为：将中间体XY-2溶于二氯甲烷中，然后加入四氯对苯醌，于室温条件下反应50min～70min，HPLC监测反应完毕后，将反应液过滤得到滤液I和滤饼I，将滤饼I用二氯甲烷洗涤后过滤得洗液I，合并滤液I和洗液I，用碳酸钠水溶液洗涤后取有机相进行干燥处理，干燥处理后过滤得到滤液II和滤饼II，滤饼II用二氯甲烷洗涤后过滤得洗液II，合并滤液II和洗液II，减压浓缩至无溶剂蒸出，即得到XY-3烯丙孕素粗品。作为优选，所述步骤S3中的投料比为中间体XY-2:二氯甲烷:四氯对苯醌＝1kg:(2.2kg～2.7kg):(0.7kg～1.0kg)。作为优选，所述步骤S3中干燥处理为在有机相中先加入饱和食盐水进行搅拌洗涤两次，静置分层后弃去水相，再加入无水硫酸镁搅拌110min～130min。作为优选，所述步骤S3的重结晶纯化的步骤为，在XY-3烯丙孕素粗品中加入乙酸乙酯，搅拌回流不低于30min，然后冷却到0℃析晶不低于15小时，随后进行过滤，并用适量的异丙醚洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼于50℃～70℃下恒温干燥6±0.5h。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术以SM为起始物料，其在碱性条件下发生烯醇互变，在催化剂LDA和羰基保护剂三甲基氯硅烷的作用下，在3C形成三甲基硅氧保护基，生成烯醇硅醚中间体XY-1；中间体XY-1在格式试剂作用下得到中间体XY-2；中间体XY-2在四氯苯醌的作用下发生双键重排并脱去3C位的三甲基硅基，生成烯丙孕素和酚类副产物，该酚类副产物可在后处理被水洗去。本专利技术以(CH3)3SiCl为，以LDA为催化剂，以四氯对苯醌为脱保护剂，三者搭配使用，协同作用，将现有技术中的去除保护基和构建双键在一步反应中以去保护基和双键重排的方式完成，减少了合成步骤，大大提高了合成效率和产品收率，并减少了副反应，从而减少了杂质生成，提高了产品纯度；其中，本专利技术制得的烯丙孕素产品收率高，合成中间体和最终产物中的各步骤质量收率均达到75％以上；产品纯度高，最终产物纯度可达99.6％，远高于现有技术中烯丙孕素产品纯度；整个工艺路线没有用到剧毒的反应，且各种试剂相对廉价易得，易于大规模放大本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种烯丙孕素的高效合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：S1、以雌甾4,9‑二烯‑3,17‑二酮(SM)为起始原料，在二异丙基氨基锂(LDA)和三甲基氯硅烷((CH3)3SiCl)的作用下，生成中间体XY‑1；S2、将中间体XY‑1与烯丙基溴化镁发生格式反应得到中间体XY‑2；S3、将中间体XY‑2在脱保护剂的作用下进行双键重排和脱保护基反应得到烯丙孕素粗品，经过重结晶纯化后得到高纯度烯丙孕素；其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种烯丙孕素的高效合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：S1、以雌甾4,9-二烯-3,17-二酮(SM)为起始原料，在二异丙基氨基锂(LDA)和三甲基氯硅烷((CH3)3SiCl)的作用下，生成中间体XY-1；S2、将中间体XY-1与烯丙基溴化镁发生格式反应得到中间体XY-2；S3、将中间体XY-2在脱保护剂的作用下进行双键重排和脱保护基反应得到烯丙孕素粗品，经过重结晶纯化后得到高纯度烯丙孕素；其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的具体过程为：在无水四氢呋喃中加入SM，搅拌溶清，降温至-40℃～-45℃，随后滴入LDA，保温20min～40min，然后滴入(CH3)3SiCl，滴加完毕后恢复室温；HPLC监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液，搅拌20min～40min后过滤，将滤液静置分层后弃去水相，将有机相进行干燥处理后减压浓缩至无溶剂蒸出，即得中间体XY-1。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中投料比为SM:无水四氢呋喃:LDA:(CH3)3SiCl)＝1kg:(7kg～9kg):(2L～2.5L):(0.5kg～0.7kg)。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2的具体过程为：在无水四氢呋喃中加入中间体XY-1，搅拌溶清，降温至-10℃以下，随后在保持在不低于10℃的温度下滴入烯丙基溴化镁四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在室温条件下搅拌50min～70min；HPLC监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液和纯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张浩，刘振强，郑兴昌，
申请(专利权)人：宁波三生生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33