一种用于制备托法替尼的中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种新的合成托法替尼主环顺式4‑甲基‑3‑甲氨基‑1‑苄基哌啶双盐酸盐的方法。该方法以3‑卤代‑4甲基吡啶为原料，经过催化Ullman偶联、与苄卤成盐、硼氢化试剂还原、成盐等步骤得到目标化合物。该方法所用条件简单、试剂易得、操作安全。

A synthetic method for intermediates in preparation of tufa

The present invention provides a new method for synthesizing cis-4_methyl_3_methylamino_1_benzylpiperidine dihydrochloride of tofatinib main ring. The target compound was synthesized from 3_halogenated_4-methylpyridine by catalytic Ullman coupling, salt formation with benzyl halide, reduction with borohydride and salt formation. The method has the advantages of simple conditions, easy reagents and safe operation.

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备托法替尼的中间体的合成方法
本专利技术涉及一个有机化合物的合成方法，确切地讲设计一种叫做托法替尼的抗类风湿性关节炎的药物的中间体地合成方法，该化合物及托法替尼的结构如式1所示的化合物1和化合物2。
技术介绍
托法替尼是Pfizer公司2012年8月24日上市的抗类风湿性关节炎的新药。类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，由于人体免疫系统错误地攻击健康组织，导致关节及周围组织发生炎症。据美国疾病预防控制中心数据，在美国约有150万人受到类风湿性关节炎困扰。FDA药物评价和研究中心肺、变态反应和风湿病产品部主任BadrulChowdhury博士说：“托法替尼为对甲氨蝶呤治疗反应不佳的类风湿性关节炎患者提供了一种新的治疗选择”。2012年11月6日，美国FDA批准Xeljanz(tofacitinib，托法替尼)治疗对氨甲喋呤(methotrexate)无足够应答或不能耐受的成人中度至重度活动性类风湿关节炎。2013年，中国类风湿性关节炎药物市场规模达90亿元，较上年增长20％。未来，随着国内患病人数的增加、医疗保险覆盖面的增大以及公众收入水平的提高，中国类风湿性关节炎药物市场规模年均增长率将达到22％，预计到2018年中国类风湿性关节炎药物市场规模将达170亿元左右，市场潜力巨大。国际药品分析师展望该药物年销售峰额有望达到30亿美金，按原料药成本的占比，光原料药市场一年可达1.5亿美金。托法替尼的关键中间体化合物1已经报道的合成方法有如下几种：J.Med.Chem.2008,51,8012–8018报道了化合物1如式Ⅰ所示的合成路线：改路线涉及到昂贵的Rh-C试剂和NaBH(OAc)3，因此成本高。下列式Ⅱ所示的合成路线是US6627754报道的，该路线中也用到很危险的试剂LiAlH4，难以放大生产。
技术实现思路
本专利的专利技术者提供了一种可以克服上述现有技术之不足的技术方案，该方案不使用诸如Rh-C和NaNH(OAc)3这样的昂贵试剂，而且也不使用像LiAlH4这样的危险试剂，而且该工艺路线适合规模化生产。本专利技术的用于制备托法替尼的中间体化合物1或化合物2如式1所示。本专利技术制备如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法，其特征是经历如式2所示的反应式，即：用3-卤代-4-甲基吡啶为起始原料，在铜粉或者卤化亚铜催化下与甲胺水溶液反应得到3-甲氨基-4-甲基吡啶，然后再与卤化苄反应得到1-苄基-3-甲氨基-4-甲基吡啶卤化盐，然后经过硼氢化钠或者硼氢化锂或者硼氢化钾还原得到目标化合物顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，上述反应式中X和X1可以为氯原子或者溴原子，二者可以相同也可以不同。优选地，合成如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法是：取化合物3(3-溴-4-甲基吡啶或者3-氯-4-甲基吡啶)1摩尔溶解于含有1-8倍摩尔量甲胺的水溶液中，向其中加入0.01-0.3倍摩尔量的铜粉或者卤化亚铜，然后加热至90-160度之间反应，原料消失后，停止加热，冷却至室温，用二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲苯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，然后浓缩有机相得到式II示化合物4；将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚中，然后向其中滴加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄，搅拌至反应完全，得到式II示化合物5的溶液或者悬浊液；将反应直接得到的化合物5溶液或者悬浊液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液中，乙醇与水的体积比在5：0至1：3之间，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品。优选地，合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1或化合物2的方法是：取化合物3(3-溴-4-甲基吡啶或者3-氯-4-甲基吡啶)1摩尔溶解于含有1-8倍摩尔量的甲胺的水溶液中，然后向其中加入0.01-1倍摩尔量的铜粉或者卤化亚铜，然后加热90-160度之间反应，反应完成后，停止加热，冷却至室温，直接将反应液过滤去除固体，然后减压浓缩蒸干水得到如式II示产品4；将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚或者丙酮或者乙酸乙酯中，然后向其中递加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄，搅拌至反应完全，然后浓缩至固体析出，冷却过滤得到式II示化合物5；将上述得到的固体化合物5再溶解于乙醇或者二氯甲烷或者甲苯中，所得溶液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液中，其中乙醇水溶液中乙醇与水的体积比在5：0至1：3之间，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品。然后将上一步骤得到的粗品溶解于乙醇中，向其中加入含有超过2mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸，搅拌成盐，然后过滤收集固体得到目标化合物2，即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。更进一步，本专利技术合成如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法，其特征在于得到的双盐酸盐后用碳酸氢钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钠或者碳酸钾中和，得到游离态的化合物1，即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。用本专利技术方法制备得到的如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物2的制备方法如式3示，即将经前述任一方法制备得到的化合物1的粗品溶解于乙醇或者甲苯或者二氯甲烷中，向其中加入含有超过2.5摩尔氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸，搅拌成盐，然后过滤得到目标化合物2。通过此方法得到的化合物2纯度高，可达到99％以上，EE值也可达到99％以上，本专利技术路线总收率为40-45％。而现有方法合成得到的化合物2需要经过5-6次甚至更多次纯化纯度和EE值才能达到99％以上，总体收率约为20-23％。附图说明附图1为GC谱图，附图2为HPLC谱图。具体实施方式本专利技术的第一种具体实施方案如下：取化合物3(3-溴-4-甲基吡啶或者3-氯-4-甲基吡啶)1摩尔溶解于含有1-8倍摩尔量甲胺的水溶液中，然后向其中加入催化量的铜粉或者卤化亚铜(0.01-0.3倍摩尔量)，然后加热反应(90-160度之间)，原料消失后，停止加热，冷却至室温，用二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲苯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，然后浓缩有机相得到产品4，反应收率在60-95％之间。将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚中，然后向其中滴加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄，搅拌至反应完全，得到化合物5的溶液或者悬浊液。该悬浊液或者溶液可以直接用于下一步反应；将反应直接得到的化合物5溶液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液(乙醇与水的体积比在5：0至1：3之间)中，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品，收率在30-8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1，

【技术特征摘要】
1.一种合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1，其特征是经历如下式2所示的反应式，即：用3-卤代-4-甲基吡啶为起始原料，在铜粉或者卤化亚铜催化下与甲胺水溶液反应得到3-甲氨基-4-甲基吡啶，然后再与卤化苄反应得到1-苄基-3-甲氨基-4-甲基吡啶卤化盐，然后经过硼氢化钠还原得到目标化合物顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，上述反应式中X和X1可以为氯原子或者溴原子，二者可以相同也可以不同。2.根据权利要求1所述的合成如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法，其特征是：取化合物3溶解于含有1-8倍摩尔量甲胺的水溶液中，向其中加入0.01-0.3倍摩尔量的铜粉或者卤化亚铜，然后加热至90-160度之间反应，原料消失后，停止加热，冷却至室温，用二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲苯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，然后浓缩有机相得到式II示化合物4；将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚中，然后向其中滴加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄，搅拌至反应完全，得到式II示化合物5的溶液或者悬浊液；将反应直接得到的化合物5溶液或者悬浊液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液中，乙醇与水的体积比在5：0至1：3之间，滴加完毕后，继续搅拌反应至原料消失，然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液，得到的有机相合并后，浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品。3.根据权利要求1所述的合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1或化合物2的方法，其特征是：取化合物3溶解于含有1-8倍摩尔量的甲胺的水溶液中，然后向其中加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛吉军，杨博，李学海，王世娇，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：甘肃皓天医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：甘肃,62