环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐及其用途，属于医药技术领域。该式I所示环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐为一种新型广谱抗流感化合物，对流感病毒具有较好的抑制作用，特别是对奥司他韦耐药的病毒株仍然具有高活性，可作为对达菲耐药有效且广谱的抗流感神经氨酸酶抑制剂使用，可用于治疗由流感病毒引起的流感，为一种新型的广谱抗流感药物。

Cyclohexene derivatives or their pharmaceutically acceptable salts and their uses

The invention relates to a kind of cyclohexene derivative or its pharmaceutically acceptable salt and its use, belonging to the field of medical technology. The I shown in cyclohexene derivatives or pharmaceutically acceptable salts as a new broad-spectrum anti influenza compound has good inhibitory effect on influenza virus, especially still has high activity of oseltamivir resistant virus strains, which can be used as the anti influenza neuraminidase inhibitor Tamiflu resistant effective and wide spectrum, can be used for the treatment of influenza caused by influenza virus, is a new broad-spectrum anti influenza drugs.

【技术实现步骤摘要】
环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐及其用途
本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐及其用途。
技术介绍
流感是由流感病毒引起的一种严重危害人类健康的急性病毒性呼吸道传染病。目前国内流感的控制和治疗主要是应用解热、镇痛及止咳药进行对症治疗，或接种灭活疫苗进行预防。一些国家用金刚烷胺和金刚乙胺防治A型流感，但金刚烷胺和金刚乙胺都对B型流感无效，而且长期使用金刚烷胺不良反应较多。现在许多国家不建议再使用金刚烷胺治疗流感。又由于流感病毒抗原变异，常规疫苗尚不能有效预防流感爆发与流行，因此抗流感病毒药物研究在流感治疗中具有重要意义。流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂是一类新的抗病毒药物，对A，B型流感均有很强的抑制作用。神经氨酸酶抑制剂选择性地抑制神经氨酸酶的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放，从而有效地预防流感和缓解症状。其作用原理为：神经氨酸酶抑制剂结构中的亲脂基团与酶的疏水部分相结合，使病毒失去分解唾液酸残基与糖蛋白之间糖苷键的能力，阻断复制后的病毒颗粒通过呼吸道黏液层；阻止流感病毒向周围细胞的继续扩散。基于流感神经氨酸酶抑制剂的达菲(Tamiflu)已经成为了世界预防和治疗流感的首选药物。但随着临床的应用，它已经产生了耐药性。达菲通用名称为磷酸奥司他韦(Oseltamivir)，是由Gilead公司和Roche公司开发上市的新型抗流感病毒的神经氨酸酶抑制剂，分子式为C16H28N2O4.H3PO4，化学名为(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐(Novelselectiveinhibitorsofviralorbacterialneuraminidases,WO9626933)。达菲是基于神经氨酸酶三维结构设计出来的，能选择性抑制流感病毒神经氨酸酶的活性。作用于神经氨酸酶功能团相对稳定的保守位点，对病毒具有很好的疗效，在防治流感中发挥了重要作用。但是，随着临床上应用的推广，病毒对其耐药性现象不断涌现(InfluenzaNeuraminidaseInhibitorsasAntiviralAgents.ANNUALREPORTSINMEDICINALCHEMISTRY,2006(41):287-297；InVitroGenerationofNeuraminidaseInhibitorResistanceinA(H5N1)InfluenzaViruses.Antimicrob.AgentsChemother.,2009(53):4433-4440)。近几年来，不同物种不同亚型的流感事件(禽流感以及猪流感)表明流感也在不断的变异，也说明了流感潜在的危害不断增大。与此同时，早在2005年牛津大学的研究结果显示禽流感病毒开始对达菲产生抗药性，主要是由于流感神经氨酸酶H274Y部位的突变引起。随后罗氏药厂敦促增加达菲的剂量对抗禽流感。但由于H274Y突变导致的达菲耐药使其活性降低了300倍以上，增加剂量很难满足临床需求。最近批准的帕拉米韦对于H274Y突变流感病毒也仅仅是勉强有效。由于生态以及环境卫生条件的原因，我国是流感高发地区，再加上达菲耐药性的不断恶化，如何应对将来的高危害高致命流感病毒的到来，是整个社会应该思考和解决的问题。随着达菲耐药性也将日益严重，开发新型广谱包括对达菲耐药仍然有效的广谱抗流感药物有巨大的市场需求和社会意义。
技术实现思路
基于此，有必要针对上述问题，提供一种环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐，该环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐为一种对耐药型流感病毒有效的广谱抗流感药物。式I所示的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐：本专利技术人在前期研究(专利申请CN201310130035.2)的基础上，对其中活性较好的部分化合物进行了进一步的深入研究，筛选出了活性较好的部分化合物进行稳定性、工艺放大等成药性考察，结果发现，部分化合物存在稳定性差无法满足成药要求的问题；部分化合物毒性较大；部分化合物存在理化性状较差，无法适应工业放大的要求，例如，(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-((S)-3-正丁磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸，其具有很好的抑制流感病毒效果及较小的毒副作用，但是，该化合物室温下呈半固体，分离纯化困难，无法适应工业放大要求。在上述研究基础上，本专利技术人尝试了多种不同的处理方式和手段，如结构改造或加入辅料等方法，力图在保持此类化合物活性的基础上，改善其稳定性和性状，提高其成药性。最终，本专利技术人在实验中偶然发现，上述(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-((3S)-3-正丁磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸化合物在改变特定手性中心的构型后，即得到式I化合物((3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-((3R)-3-正丁磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸，该式I化合物不但具有非常好的抑制流感病毒效果，特别是对奥司他韦耐药的病毒株仍然具有高活性，可作为对达菲耐药有效且广谱的抗流感神经氨酸酶抑制剂使用。而且，该化合物室温下为白色固体，易于结晶纯化，利于工业放大，适合大量制备。本专利技术还公开了一种抗流感病毒的注射剂，该注射剂以式I所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。可以理解的，上述注射剂可以是注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注，根据具体临床需求选择。其中，注射用浓溶液可供临用前稀释后静脉滴注。最终注射用溶液中，以式I化合物计，活性成分的浓度为1mg/mL-300mg/mL。该注射剂可制成玻璃安瓿、玻璃瓶、管制瓶、卡氏瓶、西林瓶、预充注射器、塑料瓶、输液瓶、塑料袋、预灌封注射器等注射液包装形式，每支或每瓶注射剂中的量在0.5-500ml之间，优选的是2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、250ml。在其中一个实施例中，所述式I所示化合物药学上可接受的盐为：乳酸盐、盐酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、枸椽酸盐、或天冬氨酸盐。式I所示化合物水溶性具有pH依赖性，由于其水溶液不稳定，不便于临床应用。因此，优选的，将该式I化合物与乳酸、盐酸、磷酸、醋酸、苹果酸、枸椽酸、或天冬氨酸等成盐后，具有较好的稳定性和溶解性，能够满足临床使用的需要。在其中一个实施例中，所述药学上可接受的盐为乳酸盐，其中，式I所示化合物与乳酸的摩尔比为1:1.5-2.5。本专利技术人通过大量实验筛选后发现，以式I化合物的乳酸盐使用，并将二者的摩尔比限定于上述范围内，具有最佳的稳定性、溶解度和机体耐受性。在其中一个实施例中，该注射剂为注射用无菌粉末，所述注射用无菌粉末还包括药学上可接受的辅料。将该注射剂制备为注射用无菌粉末，能够进一步提高该制剂的安全性、有效性和稳定性。该注射用无菌粉末，可以添加辅料后，采取溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥或低温干燥法制得。可以理解的，所述药学上可接受的辅料包括：渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、填充剂中的至少一种。可以理解的，上述辅料可根据需要从本领域常规辅料中选取。如：所述渗透压调节剂包括但不限于枸橼酸/枸橼酸盐、醋酸盐、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、氯化本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐或其前药：

【技术特征摘要】
1.式I所示的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐或其前药：2.一种抗流感病毒的注射剂，其特征在于，该注射剂以式I所示化合物或其药学上可接受的盐或其前药作为活性成分。3.根据权利要求1所述的抗流感病毒的注射剂，其特征在于，所述式I所示化合物药学上可接受的盐为：乳酸盐、盐酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、枸椽酸盐、或天冬氨酸盐。4.根据权利要求3所述的抗流感病毒的注射剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐为乳酸盐，其中，式I所示化合物与乳酸的摩尔比为1:1.5-2.5。5.根据权利要求2所述的抗流感病毒的注射剂，其特征在于，该注射剂为注射用无菌粉末，所述注射用无菌粉末还包括药学上可接受的辅料。6.根据权利要求5所述的抗流感病毒的注射剂，其特征在于，所述注射用无菌粉末为注射用冻干粉，所述药学上可接受的辅料包括填充剂，所述填充剂为甘露醇、山梨醇、和氯化钠中的至少一种，所述填充剂与所述式I化合物或其药学上可接受的盐的重量份比为0.19-1.9：1。7.权利要求2所述的抗流感病毒的注射剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取式I所示化合物，加入适量注射用水，再加入有机酸或无机酸使所述式I化合物与所述有机酸或无机酸充分反应、溶解，随后加入预定量的药学上可接受的辅料，混匀，随后加入注射用水至预定体积，过滤，即得。8.根据权利要求6所述的抗流感病毒的注...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健存，李德耀，李宏，王坤，刘燕，吴妍，唐星，宋健波，
申请(专利权)人：广州市恒诺康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44