一种托法替布中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种托法替布中间体化合物1‑苄基‑3‑甲基氨基‑4‑甲基哌啶双盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：(1)由结构式(V)所示的化合物经选择性脱保护合成结构式(VI)所示的化合物1‑苄基‑3‑氨基‑4‑甲基哌啶；(2)由结构式(VI)所示的化合物经伯胺单甲基化反应生成结构式(I)所示的目标化合物1‑苄基‑3‑甲基氨基‑4‑甲基哌啶双盐酸盐。该方法具有原料易得、路线新颖、副产物少、操作简便、收率高等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种托法替布中间体的制备方法
本专利技术涉及一种托法替布中间体的制备方法，尤其涉及托法替布中间体1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的制备方法。
技术介绍
托法替布为美国辉瑞公司研发的一种新型口服非受体型酪氨酸蛋白激酶(JAK)抑制剂，其化学名称为3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，临床上用于治疗对甲氨蝶呤应答不充分或不能耐受的中度至严重活动性类风湿关节炎成年患者。根据相关专利与文献报道，目前有多条可供选择的制备托法替布的路线，但生产上应用较广的合成路线如下所示：此条路线的起始原料(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺是以1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐为原料经过L-二对甲苯甲酰酒石酸(L-DTTA)或酒石酸化学拆分获得。因此1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐在托法替布的合成过程中非常重要，其制备方法的研究也具有重要的意义与应用价值。目前，1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的制备方法主要有以下两种。第一种方法的合成路线如下所示：该路线选用四氢铝锂作为还原甲基化试剂，危险性大，反应条件比较苛刻，反应过程不容易控制，后处理繁琐，产物分离纯化困难且其催化氢化过程的副产物多，后处理除杂困难。第二种方法的合成路线如下所示：该路线由起始原料合成1-苄基-4-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶的过程收率低、副产物多；烯键氧化成醇的过程中选择性低；与甲胺进行加成反应很容易生成消除副产物，不易分离纯化。本领域技术人员应当理解的是，制备托法替布中间体的过程中，采用不同制备方法所得到的产物纯度、收率也各不相同。在药品的注册申报与药品生产过程中，制备方法的选择是至关重要的，因其关系到操作步骤是否简便，中间体是否易于纯化分离，副产物的形成，最终产物的质量等各方面问题，合适的制备方法能以最低的成本更好的满足产业化需求。按照文献报道的路线制备托法替布中间体1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐，会存在分离纯化困难、收率低等问题，且制备过程中需要柱层析来纯化产物，不利于工业化生产。因此，迫切需要发展一种新的方法来合成1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐以满足生产需要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种合成1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的方法。为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案为：一种托法替布中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)由结构式V所示的化合物经选择性脱保护合成结构式VI所示的化合物1-苄基-3-氨基-4-甲基哌啶：(2)由结构式VI所示的化合物经伯胺单甲基化反应生成合成结构式I所示的目标化合物1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐：作为所述制备方法的优选实施方式，在所述步骤(1)中，通过水合肼与所述结构式V所示的化合物在溶剂A中进行选择性脱保护生成所述结构式VI所示的化合物。优选地，在所述步骤(1)中，反应温度为25～100℃，反应时间为1～12h，溶剂A选自乙醇、甲醇、异丙醇、DMF中的至少一种。优选地，结构式(V)所示的化合物与水合肼的摩尔比为1：1.0～5.0。更优选地，在所述步骤(1)中，所述溶剂A为乙醇，所述反应温度为50～90℃，其中，结构式(V)所示的化合物与水合肼的摩尔比为1：1.0～3.0。最优选地，在所述步骤(1)中，结构式(V)所示的化合物与水合肼的摩尔比为1：1.2。具体反应式如下：作为所述制备方法的优选实施方式，在所述步骤(2)中，在催化剂和还原剂存在的条件下，所述结构式VI所示的化合物与甲基化试剂在溶剂B中进行伯胺单甲基化反应生成结构式I所示的目标化合物；其中，甲基化试剂选自甲醛、多聚甲醛、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的至少一种；溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；催化剂选自甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；还原剂为NaBH4；酸为盐酸。优选地，反应温度为25～90℃，反应时间为1～24h。优选地，结构式VI所示的化合物与甲基化试剂的摩尔用量比为1:1.0～2.0；结构式VI所示的化合物与还原剂的摩尔用量比为1:1.0～3.0；结构式VI所示的化合物与催化剂的摩尔用量比为1:1.0～2.0。更优选地，在所述步骤(2)中，所述甲基化试剂为多聚甲醛，所述催化剂为甲醇钠，所述溶剂B为甲醇，所述反应温度为40～70℃，其中，所述结构式VI所示的化合物、多聚甲醛、甲酸钠、NaBH4的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.4:1.4～1.6。最优选地，在所述步骤(2)中，所述结构式VI所示的化合物、多聚甲醛、甲酸钠、NaBH4的摩尔比为1:1.05:1.2:1.5；所述氨基单甲基化反应中的亚胺化步骤中，所述溶剂为甲醇；所述氨基单甲基化反应中的盐化步骤中，所述溶剂为异丙醇。具体反应式如下：作为所述制备方法的优选实施方式，所述结构式V所示的化合物通过以下步骤制得：(11)结构式Ⅱ所示的化合物经催化氢化生成结构式Ⅲ所示的化合物；(12)结构式Ⅲ所示的化合物与邻苯二甲酸酐在溶剂C中反应，得到结构式(Ⅳ)所示的化合物；(13)在结构式Ⅳ所示的化合物的基础上对仲胺进行苄基保护，得到结构式Ⅴ所示的化合物。作为所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(11)中，催化氢化的体系压力为4～8Mpa，反应温度为25～90℃。优选地，催化氢化使用的催化剂为Pd/C，辅助催化用酸选自甲酸、乙酸、盐酸中的至少一种；溶剂选自甲醇、乙醇中的至少一种。更优选地，在所述步骤(11)中，所述金属催化剂为10％Pd/C(湿)，所述酸为盐酸，所述溶剂为甲醇，所述反应温度为45-55℃，所述，体系压力为4～8MPa，其中，对于每1mol的结构式II所示的化合物，10％Pd/C(湿)为100～120g，盐酸为25～40mL。最优选地，在所述步骤(11)中，对于每1mol的结构式II所示的化合物，10％Pd/C(湿)为108g，盐酸为30mL，所述反应温度为50℃，体系压力为5MPa。具体反应式如下：作为所述制备方法的优选实施方式，在所述步骤(12)中，反应温度为60～150℃，反应时间为1h～12h；溶剂C选自乙酸、DMF、甲酸、甲醇、乙醇中的至少一种。优选地，所述结构式Ⅲ所示的化合物和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1.0～2.0。更优选地，在所述步骤(12)中，所述结构式III所示的化合物和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1～1.2，所述溶剂为乙酸，所述温度为118～125℃。最优选地，在所述步骤(12)中，所述结构式III所示的化合物和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1.05。具体反应式如下：作为所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(13)中，在碱存在的条件下，结构式IV所示的化合物与苄溴在溶剂D中反应生成结构式V所示的化合物；其中，反应温度为25～90℃，反应时间为2h～24h；溶剂D选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷等，所用碱选自氢化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种；优选地，结构式IV所示的化合物与苄溴的摩尔用量比为1:1.0～2.0；结构式Ⅳ所示的化合物与碱的摩尔用量比为1:1.0～3.0。更优选地，在所述步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种托法替布中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)由结构式(V)所示的化合物经选择性脱保护合成结构式(VI)所示的化合物1‑苄基‑3‑氨基‑4‑甲基哌啶：

【技术特征摘要】
1.一种托法替布中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)由结构式(V)所示的化合物经选择性脱保护合成结构式(VI)所示的化合物1-苄基-3-氨基-4-甲基哌啶：(2)由结构式(VI)所示的化合物经伯胺单甲基化反应生成结构式(I)所示的目标化合物1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，通过水合肼与所述结构式(V)所示的化合物在溶剂A中进行选择性脱保护生成所述结构式(VI)所示的化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，反应温度为25～100℃，反应时间为1～12h；溶剂A选自乙醇、甲醇、异丙醇、DMF中的至少一种；优选地，结构式(V)所示的化合物与水合肼的摩尔比为1：1.0～5.0。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，在催化剂和还原剂存在的条件下，所述结构式(VI)所示的化合物与甲基化试剂在溶剂B中进行伯胺单甲基化反应生成结构式(I)所示的目标化合物；其中，甲基化试剂选自甲醛、多聚甲醛、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的至少一种；溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；催化剂选自甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；还原剂为NaBH4；优选地，反应温度为25～90℃，反应时间为1～24h；优选地，结构式(VI)所示的化合物与甲基化试剂的摩尔用量比为1:1.0～2.0；结构式(VI)所示的化合物与还原剂的摩尔用量比为1:1.0～3.0；结构式(VI)所示的化合物与催化剂的摩尔用量比为1:1.0～2.0。...

【专利技术属性】
技术研发人员：张俊华，戴艳萍，邹洪平，葛婷，胡卫林，何敏儿，
申请(专利权)人：广州白云山光华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44