一种手性邻氨基醇中间体及拮抗剂及其类似物的制备方法技术

本发明专利技术属化学合成领域，涉及手性邻氨基醇以及拮抗剂的制备方法，具体涉及一种手性邻氨基醇以及拮抗剂CP‑122,721和L‑733,060及其类似物的制备方法。本发明专利技术所述的制备拮抗剂CP‑122,721和L‑733,060及其类似物的技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂。本技术路线制备手性邻氨基醇成本大大降低，可完成大量制备，所得手性邻氨基醇再经简单转化即可得到拮抗剂CP‑122,721和L‑733,060及其类似物。

Preparation of chiral ortho amino alcohol intermediates and antagonists and analogues thereof

The invention belongs to the field of chemical synthesis, and relates to the preparation method of chiral o-amino alcohols and antagonists, in particular to a preparation method of chiral o-amino alcohols and antagonists CP_122, 721 and L_733, 060 and their analogues. The technical route for preparing antagonists CP_122,721 and L_733,060 and their analogues has the advantages of simple operation, simple route and high yield, and the reagents used are common reagents. The cost of preparing chiral o-aminoalcohols is greatly reduced, and a large amount of preparation can be completed. The chiral o-aminoalcohols obtained can be simply converted into antagonists CP_122,721 and L_733,060 and their analogues.

【技术实现步骤摘要】
一种手性邻氨基醇中间体及拮抗剂及其类似物的制备方法
本专利技术属化学合成领域，涉及手性邻氨基醇以及拮抗剂的制备方法，具体涉及一种手性邻氨基醇以及拮抗剂CP-122，721和L-733,060及其类似物的制备方法。
技术介绍
现有技术公开了神经激肽1受体拮抗剂(NK1)是三种速激肽受体（NK1，NK2和NK3）中的一种，在哺乳动物的神经系统，脊髓和外周组织中广泛存在，并具有抗抑郁、抗焦虑的作用,对化疗引起的恶心和呕吐具有良好的治疗效果；与镇吐药合用能够更好地控制延迟性呕吐和术后呕吐。P物质（SubstanceP,SP）是中枢神经系统中研究最多的神经递质之一，其通过选择性地作用于NK1而发挥药理活性。大量的临床前和临床试验数据已经将NK1受体/P物质作用体系与一系列病理情况相联系，这些病理情况包括：疼痛、偏头痛、哮喘、恶心、炎症性肠道综合症、癌症、尿失禁、焦虑以及抑郁等。自90年代发现非多肽类NK1受体拮抗剂以来，研究者一直在努力研发药用NK1受体拮抗剂，并试图将其从临床试验带向市场。迄今为止，阿瑞匹坦是第一个，也是唯一获得FDA批准的NK1受体拮抗剂，用于治疗化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐反应。自阿瑞匹坦2003年上市之后，有关NK1受体拮抗剂的研究越来越多，已报道的一些NK1受体拮抗剂的临床前数据也非常令人欣慰，许多已经进入临床研究阶段。其中L-733,060和CP-99，994、CP-122，721属于哌啶类拮抗剂，因其与人体内的SP有较强的作用，受到人们的普遍关注，对它们的合成研究也逐渐增多。L-733,060是由Merck公司正在研发的一种口服，非多肽类选择性NK1受体拮抗剂。在动物实验中，L-733,060显示有抗抑郁和抗焦虑活性，同时还显示出抗炎和抗肝毒素作用，可以阻碍由神经损伤导致的痛觉过敏现象；L-733,060可以防止老鼠免受细胞因子介导的肝脏损伤。有研究指出由细胞因子介导的肝脏损伤受到由对辣椒素敏感的神经末端释放的神经肽影响，过激活NK1受体起作用的P物质广泛存在于肝脏中，似乎是在整个炎症反应中扮演主要角色，因此，细胞因子介导的肝脏疾病可能可以通过NK1受体拮抗剂作用于NK1受体来进行治疗；同时研究表明，L-733,060能够选择性与豚鼠、沙土鼠和人NK1相结合，与人NK1亲和力最高(IC50值为0187nmol/L)，同时也能抑制三叉神经电刺激引起的大鼠硬膜组织血浆外渗〔ED50值为(212±19)Lg/kg〕和神经性血浆外渗，有效剂量对心血管不产生有害影响；在抑制人类肿瘤细胞系生长方面，研究发现，L-733，060比阿瑞匹坦更有效；L-733,060抑制前列腺癌BxPC-3及MIAPaCa-2细胞增殖的IC50浓度明显低于L-732,138；L-733,060可以通过NK1结合后，引起HER2及EGFG基因激活，从而抑制乳腺癌细胞增殖；可明显抑制Ishikawa细胞的增殖及侵袭，并且随着拮抗剂浓度的增加，其抑制作用越明显，表明NK1受体拮抗剂可明显抑制子宫内膜癌细胞的生长及转移，有望成为治疗子宫内膜癌的一种新途径。由Pfizer公司研制的CP-99,994对呕吐症状，特别是常规疗法难以治疗的病症具有良好的效果。临床试验表明，该化合物对术后引起的牙痛也有显著的镇痛作用，能够降低大鼠三叉神经元受刺激后c-fosmRNA的表达，也能够阻断SP在豚鼠大脑行为和生化方面的作用，同时与人类细胞株表达的NK1也具有较高的亲和力(Ki为25nmol/L)。CP-122,721是CP-99,994的类似物，它与人NK1具有较高的亲和力(IC50=0114nmol/L)，能够非竞争性阻断NK1在体内外的调节反应，同时还可剂量依赖性抑制硫酸铜、洛哌丁胺、吐根糖浆和顺铂引起的恶心和呕吐，抑制作用比CP-99,994强3倍。CP-122,721还能够增强编码SP和NK1的基因表达，这为非肽类受体拮抗剂在NK1功能调节系统中的应用提供了参考依据。由于L-733,060和CP-122,721具有多取代哌啶这种很有价值的骨架结构以及良好生物活性，吸引了众多有机合成化学家的兴趣，国内外对于拮抗剂L-733,060和CP-122,721的生物学活性研究较多，内容涉及抑制肿瘤细胞的增殖、转移及侵袭及抗炎、抗抑郁以及治疗化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐反应等各个方面，说明拮抗剂L-733,060和CP-122,721系列产物具有较好的应用前景。然而，L-733,060和CP-122,721核心手性片段可市场化的技术路线非常有限。因此，开发手性邻氨基醇及一种拮抗剂CP-122，721和L-733,060及其类似物的不对称合成和生物活性研究具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供一种拮抗剂CP-122，721和L-733,060及其类似物的制备方法。本技术路线以高效、低成本、高选择性、可放大制备高光学活性L-733,060及其类似物和CP-122,721为目的，提供一种简便工艺技术路线。本专利技术的更进一步目的旨在研究L-733,060及其类似物和CP-122,721化合物的诸如抑制肿瘤细胞的增殖、转移及侵袭、抗抑郁、抗焦虑等其他临床用途。本专利技术的具体技术路线如下，在下文的陈述实施例中，中间体通式是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示，P表示氮原子的保护基，具体为Boc、Cbz，COOMe或COOEt。具体的，本专利技术的拮抗剂CP-122，721和L-733,060及其类似物的制备方法包括步骤（Scheme1）：步骤1：化合物1溶于一种溶剂中，加入一种干燥剂、催化剂和烷基亚磺酰胺，室温下反应24小时后，过滤，浓缩后硅胶柱层析后得到化合物2。这里所说的一种溶剂指二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醇等，特别是二氯甲烷和四氢呋喃。所说的干燥剂是指无水硫酸铜、无水硫酸镁、无水氯化钙、分子筛，特别是无水硫酸铜和无水硫酸镁。所说的催化剂是苯磺酸类催化剂，其中包括吡啶对甲苯磺酸、氨基苯磺酸、苯磺酸，特别是吡啶对甲苯磺酸。所说的烷基亚磺酰胺指叔丁基亚磺酰胺，苯基亚磺酰胺，戊基亚磺酰胺，特别是叔丁基亚磺酰；步骤2：化合物2溶于一种溶剂中，在-40度-80度下加入一种有机金属化合物，反应3-15小时后，经后处理硅胶柱层析得到化合物3。这里所说的一种这里所说的一种溶剂指四氢呋喃，乙醚、甲苯、1,4-二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷、乙醇等，特别是四氢呋喃或甲苯。所说的有机金属化合物指有机镁试剂，有机锌试剂，有机锂试剂，特别是有机镁试剂和有机锌试剂；Scheme1步骤3：化合物3溶于一种有机溶剂中，在-78度至50度之间用还原剂还原1-30小时，经后处理后得到化合物4粗品。这里所说的一种有机溶剂指甲醇，乙醇，二氯甲烷、四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚、叔丁基甲基醚，特别是四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇。所说的还原剂指三乙氧基氢化锂铝，Red-Al，四氢铝锂，三乙基硼氢化锂、硼氢化钠，硼烷二甲硫醚等，特别是硼氢化钠、三乙基硼氢化锂；步骤4：化合物4溶于一种有机溶剂中，加入一种有机碱，再加入一种活化酯或者酰氯后连续搅拌10~48h，经萃取，浓缩硅胶柱层析后得到化合物5。这里所说的一种有机溶剂指四氢呋喃，1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，三氯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备拮抗剂及其类似物的方法，其特征在于，按下述合成路线：

【技术特征摘要】
1.一种制备拮抗剂及其类似物的方法，其特征在于，按下述合成路线：Scheme1其中，P表示氮原子的保护基，为Boc、Cbz，COOMe或COOEt，所述的化合物CP-122，721和L-733,060及其类似物的合成包括从中间体1-13转化，其包括步骤：步骤1：化合物1和干燥剂无水硫酸铜、无水硫酸镁、无水氯化钙、分子筛和烷基亚磺酰胺叔丁基亚磺酰胺、苯基亚磺酰胺、戊基亚磺酰胺，苯磺酸类催化剂吡啶对甲苯磺酸、氨基苯磺酸在有机溶剂二氯甲烷或四氢呋喃中反应24h，过滤，浓缩后经硅胶柱层析后得化合物2；步骤2：化合物2溶于溶剂四氢呋喃或甲苯中，在-40度-80度下加入有机金属化合物有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂，反应3-15小时后，经后处理硅胶柱层析得化合物3；步骤3：化合物3溶于有机溶剂甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃中，在-78度至50度之间用还原剂三乙基硼氢化锂、四氢铝锂或硼烷二甲硫醚还原1-30小时，经后处理后得化合物4；步骤4：化合物4溶于有机溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中，加入有机碱三乙胺或异丙胺，活化酯或酰氯碳酸二叔丁酯、苄氧羰基氯、乙氧羰基氯后连续搅拌10~48h，经后处理得化合物5；步骤5：化合物5和催化氢化催化剂Pd-C、PtO2、RaneyNi，和金属催化剂钯催化剂或钌催化剂，在气体氢气、氩气或氮气保护下溶于溶剂乙醇或甲醇中，搅拌2-5h，过滤后浓缩经硅胶柱层析后得化合物6；步骤6：化合物6和氧化剂二氧化锰、异丙醇铝或高碘酸酯溶于溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中，室温下搅拌20min-5h后，后处理经硅胶柱层析得到化合物7；步骤7：化合物7溶于溶剂四氢呋喃、二氯甲烷或甲醇中，在-78度至50度之间用还原剂三乙氧基氢化锂铝、硼氢化钠、三乙基硅烷还原1-30小时，经后处理胶柱层析后得化合物8；步骤8：化合物8和无机碱氰化钠、氢氧化钾、氢氧化锂在-78度至50度之间溶于溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中，搅拌10-60min后加入1-溴-3,5-三氟甲基甲苯，继续搅拌10-48h，...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏邦国，刘艺雯，毛卓亚，司长梅，韩盼，闫嘉航，林国强，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31