一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法技术

本发明专利技术提供了一种新型合成顺式‑1‑苄基‑3‑甲氨基‑4‑甲基‑哌啶的方法。在本发明专利技术中，以氨基吡啶为原料，芳胺甲基化由原来的两步反应减少到一步反应，避免了生产不友好的锂铝氢还原，避免了剧毒管制品氯甲酸甲酯，所用物料简单易得，适合工业化，减少了大量难以处理的含铝废水的产生，生产周期得到了显著的缩短，提高了产能。

A new method for the synthesis of CIS -1- benzyl -3- methylamino -4- methyl piperidine

The invention provides a novel method for synthesizing cis_1_benzyl_3_methylamino_4_methyl_piperidine. In the invention, the aromatic amine methylation is reduced from two-step reaction to one-step reaction with aminopyridine as raw material, avoiding the production of unfriendly lithium aluminum hydrogen reduction, avoiding the highly toxic control product methyl chloroformate, the material used is simple and easy to obtain, suitable for industrialization, and reducing the production of a large number of refractory aluminum-containing wastewater. The production cycle has been significantly shortened and productivity increased.

【技术实现步骤摘要】
一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法
本专利技术涉及化学合成领域，具体地涉及一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法。技术背景顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-哌啶是一种重要的医药化工原料，是上市药物托法替尼的重要中间体（参见CN1729192A）。所述化合物具体结构如下：该产品是油状，一般以二盐酸盐的形式分离。目前文献报道的方案可以分为三类，第一类是从对应的哌啶酮中间体出发还原胺化合成顺式产物，第二类是从吡啶中间体出发金属催化的方法合成顺式产物，第三类是从氨基吡啶出发经苄基化以及还原得到顺式产物。第一类方案反应式综合如下：这类方案以对应的哌啶酮中间体5还原胺化得到化合物6。哌啶酮中间体5的合成报道有几种方法，较优的有两种，分别是Org.Process.Res.Dev.2003,7,115-120报道的以吡啶化合物1出发合成，另一种是专利CN101759630A报道的以羟基吡啶化合物7出发合成。这类方案涉及到合成中间体氧化态的调整：从醇氧化到酮然后再还原胺化成目标产物，合成路线长，总收率低，不适合工业化生产。第二类的方案反应式如下：该类方案是Org.Process.Res.Dev.2005,9,51-56报道的以铑金属催化氢化底物11获得顺式产物。该方法由于使用到贵重金属，虽然可以部分回收贵金属，但仍使得整个生产成本较高，而且需要使用高压加氢设备。第三类的方案反应式如下:该方案是CN104710346A报道的以还原苄基吡啶盐得到N-苄基哌啶，从而获得顺式产物的方法。该方法从工业化原料10出发，使用较为廉价的物料，经过四步反应，主要特点在于硼氢化钠还原吡啶盐得到目标产品。缺点在于两步甲基化的过程繁琐，并且产生大量的含铝的废水。就列举的三个方案比较，总体来说第三个方案从原料价格，生产周期，安全环保方面具有较高的工业化价值。但从合成路线上看，为了进一步缩短路线，减少难以处理的含铝废水，甲基化过程需寻找更加简便的方式进行合成。
技术实现思路
为了克服现有技术所存在的甲基化过于繁琐的缺点，本专利技术提供了一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法。本专利技术的目的在于提供一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，其特征在于，所述反应式如下：具体步骤如下：步骤一:以氨基吡啶10为原料，在多聚甲醛，甲醇钠和硼氢化钠的作用下在质子性溶剂中反应生成化合物14；其中氨基吡啶10与多聚甲醛的摩尔比为1:1-3；氨基吡啶10与甲醇钠的摩尔比为1:1-3；氨基吡啶10与硼氢化钠的摩尔比为1:1-2;溶剂用量为氨基吡啶10的5-20倍重量；反应温度为-20-40℃；步骤二：化合物14在非质子性溶剂中与溴化苄生成1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐15；其中化合物14与溴化苄的摩尔比为1:1-3；溶剂用量为化合物14的5-15倍重量；步骤三：将1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐15在醇类溶剂中用硼氢化钠还原后与盐酸乙醇溶液成盐获得最终产物6；其中化合物15与硼氢化钠的摩尔比为1:2-6；溶剂用量为化合物15的5-15倍重量；反应温度为0-70℃；成盐用盐酸乙醇溶液的浓度为1-8M；溶液用量为化合物15的1-4倍重量。优选地，在步骤一中，氨基吡啶10与多聚甲醛的摩尔比为1:2；氨基吡啶10与甲醇钠的摩尔比为1:1.5;氨基吡啶10与硼氢化钠的摩尔比为1:2；溶剂用量为氨基吡啶10的8-14倍；反应温度为0-30℃；优选地，在步骤二中，化合物14与溴化苄的摩尔比为1:2；溶剂用量为化合物14的8-12倍重量；优选地，在步骤三中，化合物15与硼氢化钠的摩尔比为1:3；溶剂用量为化合物15的8-12倍重量；反应温度20-30℃。两步甲基化的合成方法（CN104710346A），收率只有60-70%，与其相比较，本专利技术的一步甲基化收率大于90%。且两步甲基化的合成方法用到了比较危险的试剂锂铝氢，放大使用有较大的风险。而本专利技术使用硼氢化钠，减轻了操作上的危险程度。两步甲基化产生较多的铝盐，由于其溶解性不好，后处理比较繁琐。而本专利技术的后处理不会产生处理上的问题，大大简化了后处理的方式。关于本专利技术的技术效果：1）该方法从氨基吡啶出发，经一锅法，直接得到单甲基化产物，利用此方法未检测出二甲基化副产物。2）生产周期较两步甲基化具有大幅度的缩减，并且避免了含铝的废水，整个操作过程对投料的条件没有锂铝氢苛刻，简化了操作方式。3）整个物料成本也得到了大幅降低，所有使用物料价格便宜，市场供应充足。具体实施方式制备实施例1：化合物6的合成和中间体的制备向250ml反应瓶中加入4-氨基-3-甲基吡啶10（10g，92.4mmol），加入甲醇（100g），开始搅拌，温度低于30度下，加入甲醇钠（7.48g，138.6mmol），加入多聚甲醛（5.54g，184mmol），加毕。反应液过夜搅拌，HPLC检测原料小于3%，判定第一阶段反应结束。在温度低于30度下，分批次加入硼氢化钠（7.0g，184.8mmol），搅拌5-8个小时，HPLC检测原料小于3%，判定反应结束。减压浓缩反应液至一半，在温度低于30度下，用3M盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到黄色固体化合物14（10.8g，89.63mmol），HPLC含量检测，收率为97%。向250ml反应瓶中加入3-甲氨基-4-甲基吡啶14（10g，81.8mmol），加入丙酮（80g），开始搅拌溶解。在温度低于30度下，往反应液中滴加溴化苄（21g，122.7mmol），滴加完毕，继续在此温度下搅拌过夜，HPLC检测化合物14小于1%。将此反应液过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得到淡黄色固体（21.6g，73.62mmol），HPLC含量检测，收率为91%。向250ml反应瓶中加入1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐15（10g，34.1mmol），加入乙醇（100g），开始搅拌，在温度低于30度下，往反应液中加入硼氢化钠（3.87g，102.3mmol），加毕，反应液搅拌16个小时，HPLC检测化合物15小于1%。往反应液中滴加2MHCl，加至反应体系中不在有气泡产生，减压浓缩反应液至三分之一体积，加入二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩至基本无溶剂流出。往粗品中，加入乙醇（40g），在温度低于30度下，滴加入2M盐酸乙醇（20ml），有固体析出，加毕，继续搅拌1小时，抽滤，滤饼减压干燥，得到白色产品（6.9g，23.8mmol），收率70%。制备实施例2：化合物6的合成向250ml反应瓶中加入4-氨基-3-甲基吡啶10（10g，92.4mmol），加入甲醇（100g），开始搅拌，温度低于30度下，加入甲醇钠（11.22g，207.9mmol），加入多聚甲醛（2.77g，92mmol），加毕。反应液过夜搅拌，HPLC检测原料小于3%，判定第一阶段反应结束。在温度低于30度下，分批次加入硼氢化钠（3.5g，92.4mmol），搅拌5-8个小时，HPLC检测原料小于3%，判定反应结束。减压浓缩反应液至一半，在温度低于30度下，用3M盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到黄色固体化合物14（1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型合成顺式‑1‑苄基‑3‑甲氨基‑4‑甲基‑哌啶的方法，其特征在于，所述反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，其特征在于，所述反应式如下：包括以下步骤：步骤一:以化合物10氨基吡啶为原料，在多聚甲醛，甲醇钠和硼氢化钠的作用下在质子性溶剂中反应生成化合物14；其中化合物10与多聚甲醛的摩尔比为1:1-3；化合物10与甲醇钠的摩尔比为1:1-3；化合物10与硼氢化钠的摩尔比为1:1-2;溶剂用量为化合物10的5-20倍重量；反应温度为-20-40℃；步骤二：化合物14在非质子性溶剂中与溴化苄生成化合物15，即：1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐；其中化合物14与溴化苄的摩尔比为1:1-3；溶剂用量为化合物14的5-15倍重量；步骤三：将化合物15在醇类溶剂中用硼氢化钠还原后与盐酸乙醇溶液成盐获得最终产物6；其中化合物15与硼氢化钠的摩尔比为1:2-6；溶剂用量为化合物15的5-15倍重量；反...

【专利技术属性】
技术研发人员：张澎涛，杨凯，鞠叶明，王为磊，汪静莉，
申请(专利权)人：江苏苏利精细化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32