一种R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种R‑(‑)‑5‑(2‑氨基丙基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺的制备方法，以5‑丙酮基‑2‑甲氧基苯磺酰胺为原料，在氨源存在的反应体系中，通过转氨酶催化得到R‑(‑)‑5‑(2‑氨基丙基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺，其转氨酶来源于孔雀石绿降解菌。本发明专利技术的R‑(‑)‑5‑(2‑氨基丙基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺的制备方法具有收率高、成本低、无重金属残留、绿色，可实现大规模生产，所制备的R‑(‑)‑5‑(2‑氨基丙基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺的对映体过量值不低于99.8%，化学纯度不低于99.0%。

【技术实现步骤摘要】
一种R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法
本专利技术属于生物化工制药
，具体涉及一种R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法。
技术介绍
R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺（如结构式1所示），是用于合成选择性α1肾上腺素受体阻断剂坦索罗辛（如结构式2所示）的重要中间体。目前制备R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的方法主要是化学合成法，主要包括以下几种：方法一（如Scheme1所示）：5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺（如结构式3所示）首先在铂/炭存在下发生不对称催化还原胺化反应，得到中间体化合物5。其中化合物5中非对映异构体含量高达12-18%，需要经过多次重结晶方可除去该异构体，该步骤反应收率45-50%。接下来中间体化合物5在钯/碳存在下发生催化脱苄反应生成R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。两步反应总体收率只有30-35%；该方法需要用到铂/炭、钯/碳等贵金属，容易造成产品重金属超标，且价格高昂。方法二（如Scheme2所示）：5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺（如结构式3所示）经过中间体6生成消旋体5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺（如结构式7所示），消旋体7经过酒石酸等化学拆分试剂拆分得到R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。该方法同样需要用到钯/碳催化还原，且还要用到手性拆分试剂，反应步骤长，操作步骤长，总体收率仅有25-30%。综上，现有制备方法中收率低、成本高、重金属残留高，很难实现大规模生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，具有收率高、成本低、无重金属残留、绿色，可实现大规模生产。本专利技术解决上述问题所采用的技术方案为：一种R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，以5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺为原料，在氨源存在的反应体系中，通过转氨酶催化得到R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，其反应方程式如下：优选的，所述的R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，具体包括以下步骤：（1）向反应容器中加入反应溶剂、氨源、5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺、助溶剂、辅酶、转氨酶在15~65℃，pH为7~9下搅拌反应。（2）反应结束后，加入浓盐酸调节pH值使pH≥1，后升温至≤90℃，保温≤6h，再降温至≤30℃，再经高速离心机离心、硅藻土过滤得到澄清液，加入氢氧化钠固体或其水溶液调节澄清液的pH值，使pH值不低于10，再在温度不超过50℃条件下减压浓缩至pH值10-12，后降温至温度不超过30℃进行减压抽滤或离心机离心，收集固体。（3）将步骤（2）所得固体经水漂洗、甲醇结晶得到白色或类白色粉末，即为产品R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。优选的，步骤（1）中加入三乙醇胺。优选的，步骤（1）中所述pH为8~8.5，所述反应温度为45℃，搅拌反应时间为40h。优选的，所述氨源为异丙胺、甘氨酸、R-苯乙胺中的一种或几种。更优选的，所述氨源为异丙胺。优选的，所述转氨酶来源于孔雀石绿降解菌。优选的，所述转氨酶浓度为1-10g干基/L，所述氨源的用量为1-10eq，所述5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺浓度为1g/L–200g/L。更优选的，所述转氨酶浓度为8g干基/L，所述氨源的用量为5eq，所述5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺浓度为60g/L。优选的，所述辅酶为PLP酶，如结构式8所示：优选的，所述5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺与辅酶重量比为100:0.1–100:10。更优选的，所述5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺与辅酶重量比为100:3。优选的，所述反应溶剂为纯水，所述助溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇中的一种或几种，所述助溶剂的浓度为3~50%。更优选的，所述助溶剂为二甲基亚砜，所述助溶剂的浓度为10%。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术生物酶催化方法制备的R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，对映体过量值不低于99.8%，化学纯度不低于99.0%，同时制备方法操作简单，收率高，选择性好，无重金属残留。附图说明图1为本专利技术实施例1中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的核磁共振氢谱。图2为本专利技术实施例1中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的高效液相色谱手性纯度分析图谱。图3为本专利技术实施例1中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的高效液相色谱化学纯度分析图谱。图4为本专利技术实施例1中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的高效液相色谱-质谱联用的分析图谱。图5为本专利技术实施例1中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的傅里叶变换-红外光谱的分析图谱。图6为本专利技术实施例2中5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺消旋体的高效液相色谱手性纯度分析图谱。具体实施方式以下结合附图实施例对本专利技术作进一步详细描述。实施例1（1）在2L的四口玻璃夹套反应瓶中，依次加入水500mL、异丙胺125g、三乙醇胺37g，滴加浓盐酸160mL调节pH值至7-8，后加入二甲基亚砜160mL、水300mL、5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺85g、辅酶PLP酶2.5g、氨基转移酶液（来源于Arthrobacter.sp.，干基含量6.7%）250mL，后通过pH自动控制加液机滴加浓度5mol/L的异丙胺水溶液，控制反应液pH值在8-8.5，在45℃连续搅拌40小时，后停止反应。（2）反应停止后，向步骤（1）反应液中滴加浓盐酸，调节pH至1-2，后升温至80-90℃，保温3-4小时，后降温至20-25℃，经硅藻土过滤、水漂洗后收集澄清滤液，向澄清滤液中加入氢氧化钠水溶液，45-50℃减压浓缩至pH值10-12，后降温至20-25℃，经过滤、水漂洗，收集固体。（3）向步骤（2）所得固体中加入甲醇，升温至60-65℃，保温3-4小时，后降温至20-25℃，经过滤、甲醇漂洗得到滤饼，滤饼60-65℃真空干燥5-6小时，即得到产品R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，经高效液相色谱法分析，对映体过量值100%，化学纯度99.8%，其总收率77%。对实施例1所得产品进行结构分析，其中：傅里叶变换-红外光谱分析：仪器：PESpectrumRXI；温度：23℃；湿度：54%；样品制备方法为溴化钾压片法。化学纯度分析方法：仪器：Agilent1260高效液相色谱仪；色谱柱：ZORBAXSB-C18,150×4.6mm,5µm；检本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：以5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺为原料，在氨源存在的反应体系中，通过转氨酶催化得到R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。/n

【技术特征摘要】
1.一种R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：以5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺为原料，在氨源存在的反应体系中，通过转氨酶催化得到R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。


2.根据权利要求1所述的R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）向反应容器中加入反应溶剂、氨源、5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺、助溶剂、辅酶、转氨酶在15~65℃，pH为7~9下搅拌反应；
（2）反应结束后，加入浓盐酸调节pH值使pH≥1，后升温至≤90℃，保温≤6h，再降温至≤30℃，再经高速离心机离心、硅藻土过滤得到澄清液，加入碱使得澄清液中pH不低于10，再在温度不超过50℃条件下减压浓缩至pH值10-12，后降温至温度不超过30℃进行减压抽滤或离心机离心，收集固体；
（3）将步骤（2）所得固体经水漂洗、甲醇结晶得到产品R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。


3.根据权利要求1或2所述的R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：所述氨源为异丙胺、甘氨酸、R-苯乙胺中的一种或几种。


4.根据权利要求1或2所述的R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：所述转氨酶来源于...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪静莉，张澎涛，邵军超，杨凯，
申请(专利权)人：江苏苏利精细化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32