3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8（9H）-酮合成工艺制造技术

本发明专利技术提供一种3‑乙酰基‑10，11‑二氢‑5H‑二苯并[C,G]色烯‑8（9H）‑酮合成工艺，此合成路线不用烯丙基三甲基硅烷，通过先将原料进行酮保护，利用一锅法合成下一步所需原料,通过三步反应即可制备得到产品。本发明专利技术具有如下优点:通过对酮的保护，增加了反应物的活性，提高了反应收率,降低了钯催化剂的用量，极大的降低了成本,简化了纯化工艺，提高了产品质量。

【技术实现步骤摘要】
3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮合成工艺
本专利技术涉及一种3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮合成工艺，特别涉及一种通过保护酮的方法来达到提高产品收率及纯度和降低成本的新工艺。
技术介绍
3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮是一种被用作抗病毒药物治疗丙型肝炎的重要中间体。目前，其合成方法有以下两种：方法一：申请号为WO2013/75029的专利申请中以4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯和7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮为原料采用如下反应式制备3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮。其缺点有如下几方面：1)三甲基乙炔沸点低，工厂生产反应釜的选择有很大的局限性，不适合工业化生产；2)两步均用到钯催化剂，原料成本高，不适合工业化生产；3)产品精制中用到硅胶色谱纯化的方法不适合工业化放大；方法二：申请号为US2015/0361073的专利申请中以1-(4-溴-3-溴甲基)苯基)乙酮和7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮为原料采用如下反应式制备3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮。其缺点有以下几方面：(1)所用钯催化剂市场价格昂贵，且用量达到5.0mol％，成本占比高，限制了其在工业中的应用；(2)产品精制中用到硅胶色谱纯化的方法不适合工业化放大。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮合成工艺，解决以往制备3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮的成本高(催化剂是主要成本来源之一)，产物收率不高，纯化困难等问题。一种3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮合成工艺，包括以下步骤：步骤(1)：以酸性物质1作为催化剂和三甲氧基甲烷的存在下，使7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮与乙二醇反应生成3,4-二氢-2H-螺(1,2'-[1,3]二恶戊烷)-7-萘酚，以碱性物质1为催化剂，将3,4-二氢-2H-螺(1,2'-[1,3]二恶戊烷)-7-萘酚与1-(4-溴-3-溴甲基)苯基)乙酮发生SN2亲核取代反应获得1-(4-溴-3-(((3,4-二氢-2H-螺[1,2'-[1,3]二恶戊烷]-7-萘基)氧基)甲基)苯基)乙酮；步骤(2)：所述步骤(1)中获得的1-(4-溴-3-(((3,4-二氢-2H-螺[1,2'-[1,3]二恶戊烷]-7-萘基)氧基)甲基)苯基)乙酮在碱性物质2存在下在钯类催化剂及配体催化作用下反应得到1-(10,11-二氢-5H，9H-螺[二苯并[C,G]色烯-8,2'-[1,3]二恶戊烷]-3-基)乙酮；步骤(3)：所述步骤(2)中获得的1-(10,11-二氢-5H，9H-螺[二苯并[C,G]色烯-8,2'-[1,3]二恶戊烷]-3-基)乙酮在酸性物质2催化下脱去乙二醇保护，得到3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮。进一步地，所述步骤(1)中7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮与1-(4-溴-3-溴甲基)苯基)乙酮的摩尔比为(0.05-0.5)：1。进一步地，所述步骤(1)中所选酸性物质1选自正丁基三溴化铵，三溴吡啶鎓，盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸中一种或几种，所述酸性物质与7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的质量比为：(0.05-0.15)：1。进一步地，所述步骤(1)中三甲氧基甲烷与7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的摩尔比为(1.0-5.0)：1。进一步地，所述步骤(1)中的碱性物质1选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或者几种，所述碱性物质与1-(4-溴-3-溴甲基)苯基)乙酮的摩尔比为(1-10)：1。进一步地，所述步骤(1)在溶剂体系中进行，所述溶剂为选自以下一种或者几种混合的溶剂：有机醇类溶剂，有机酰胺类溶剂，有机醚类溶剂和乙腈。进一步地，所述步骤(2)中的钯类催化剂及配体选自以下一种或者几种的混合物：醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、[1,1'-双(二本基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、双三苯基膦二氯化钯，所述钯类催化剂及其配体与1-(4-溴-3-(((3,4-二氢-2H-螺[1,2'-[1,3]二恶戊烷]-7-萘基)氧基)甲基)苯基)乙酮的摩尔比为(0.0015-0.005)：1。进一步地，所述步骤(2)中的碱性物质2选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾和碳酸铯中的一种或者几种，所述物质与1-(4-溴-3-(((3,4-二氢-2H-螺[1,2'-[1,3]二恶戊烷]-7-萘基)氧基)甲基)苯基)乙酮的摩尔比为(0.5-10)：1。进一步地，所述步骤(2)中的溶剂为有机酰胺类，所述有机酰胺类溶剂为选自以下的一种或几种混合溶剂：N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺。进一步地，所述步骤(3)中的酸性物质2选自盐酸，硫酸，甲烷磺酸，氢溴酸，磷酸，亚硫酸，氢氟酸的一种或者几种，所述酸性物质2与1-(10,11-二氢-5H，9H-螺[二苯并[C,G]色烯-8,2'-[1,3]二恶戊烷]-3-基)乙酮的摩尔比为(0.1-10)：1。与现有技术相比，本专利技术具有以下显著特点:(1)此合成路线通过先将原料进行酮保护，利用一锅法合成下一步所需原料，减少了中间体分离，提高了生产效率，减少了三废，利于工业化生产；(2)合成步骤中不需要用到高压釜等特殊设备，反应条件不严苛；(3)所用催化剂从文献的5mol％降低到0.15mol％，显著的降低了成本；(4)避免了产品精制时用到的硅胶色谱纯化，适合工业化生产；(5)产品质量得到了极大的提高。附图说明图1为本专利技术最终产物3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮的1HNMR图。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术，而不用于限制本专利技术的范围。在不背离本专利技术的技术解决方案的前提下，对本专利技术所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动都将落入本专利技术的权利要求范围之内。本专利技术通过以下工艺实现了所述技术目的。根据本专利技术一个具体实施方式，提供了一种3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8(9H)-酮合成工艺，根据其反应式进行反应：具体包括如下步骤：步骤(1)：以酸性物质作为催化剂，使作为原料的7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮与乙二醇反应生成尚未见报道的化合物3,4-二氢-2H-螺(1,2'-[1,3]二恶戊烷)-7-萘酚。以碱性物质为催化剂，将3,4-二氢-2H-螺(1,2'-[1,3]二恶戊烷)-7-萘酚与1-(4-溴-3-溴甲基)苯基)乙酮发生SN2亲核取代反应获得1-(4-溴-3-(((3,4-二氢-2H-螺[1,2'-[1,3]二恶戊烷]-7-萘基)氧基)甲基)苯基)乙酮，该产物为首次提出，反应和纯化简单，产物收率高，且中间体不需要分离纯化，一锅法反应适合工业化生产；步骤(2)：使通过所述步骤(1)中获得的1-(4-溴-3-(((本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑乙酰基‑10，11‑二氢‑5H‑二苯并[C,G]色烯‑8（9H）‑酮合成工艺，包括以下步骤：步骤（1）：以酸性物质1作为催化剂和三甲氧基甲烷的存在下，使7‑羟基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑萘酮与乙二醇反应生成3,4‑二氢‑2H‑螺（1,2'‑[1,3]二恶戊烷）‑7‑萘酚，以碱性物质1为催化剂，将3,4‑二氢‑2H‑螺（1,2'‑[1,3]二恶戊烷）‑7‑萘酚与1‑(4‑溴‑3‑溴甲基）苯基）乙酮发生SN2亲核取代反应获得1‑（4‑溴‑3‑（（（3,4‑二氢‑2H‑螺[1,2'‑[1,3]二恶戊烷]‑7‑萘基）氧基）甲基）苯基）乙酮；步骤（2）：所述步骤（1）中获得的1‑（4‑溴‑3‑（（（3,4‑二氢‑2H‑螺[1,2'‑[1,3]二恶戊烷]‑7‑萘基）氧基）甲基）苯基）乙酮在碱性物质2存在下在钯类催化剂及配体催化作用下反应得到1‑（10,11‑二氢‑5H，9H‑螺[二苯并[C,G]色烯‑8,2'‑[1,3]二恶戊烷]‑3‑基）乙酮；步骤（3）：所述步骤（2）中获得的1‑（10,11‑二氢‑5H，9H‑螺[二苯并[C,G]色烯‑8,2'‑[1,3]二恶戊烷]‑3‑基）乙酮在酸性物质2催化下脱去乙二醇保护，得到3‑乙酰基‑10，11‑二氢‑5H‑二苯并[C,G]色烯‑8（9H）‑酮。...

【技术特征摘要】
1.一种3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8（9H）-酮合成工艺，包括以下步骤：步骤（1）：以酸性物质1作为催化剂和三甲氧基甲烷的存在下，使7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮与乙二醇反应生成3,4-二氢-2H-螺（1,2'-[1,3]二恶戊烷）-7-萘酚，以碱性物质1为催化剂，将3,4-二氢-2H-螺（1,2'-[1,3]二恶戊烷）-7-萘酚与1-(4-溴-3-溴甲基）苯基）乙酮发生SN2亲核取代反应获得1-（4-溴-3-（（（3,4-二氢-2H-螺[1,2'-[1,3]二恶戊烷]-7-萘基）氧基）甲基）苯基）乙酮；步骤（2）：所述步骤（1）中获得的1-（4-溴-3-（（（3,4-二氢-2H-螺[1,2'-[1,3]二恶戊烷]-7-萘基）氧基）甲基）苯基）乙酮在碱性物质2存在下在钯类催化剂及配体催化作用下反应得到1-（10,11-二氢-5H，9H-螺[二苯并[C,G]色烯-8,2'-[1,3]二恶戊烷]-3-基）乙酮；步骤（3）：所述步骤（2）中获得的1-（10,11-二氢-5H，9H-螺[二苯并[C,G]色烯-8,2'-[1,3]二恶戊烷]-3-基）乙酮在酸性物质2催化下脱去乙二醇保护，得到3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8（9H）-酮。2.根据权利要求1所述的3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8（9H）-酮合成工艺，其特征在于：所述步骤（1）中7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮与1-(4-溴-3-溴甲基）苯基）乙酮的摩尔比为（0.05-0.5）：1。3.根据权利要求1所述的3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8（9H）-酮合成工艺，其特征在于：所述步骤（1）中所选酸性物质1选自正丁基三溴化铵，三溴吡啶鎓，盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸中一种或几种，所述酸性物质与7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的质量比为：（0.05-0.15）：1。4.根据权利要求1所述的3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G]色烯-8（9H）-酮合成工艺，其特征在于：所述步骤（1）中三甲氧基甲烷与7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的摩尔比为（1.0-5.0）：1。5.根据权利要求1所述的3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[C,G...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨凯，黄刚，
申请(专利权)人：江苏苏利精细化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32