苯并二氢呋喃羧酰胺衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及（Ｉ）式所示新的二氢苯并呋喃—和苯并二氢吡喃—羧酰胺衍生物，及其药物上可以接受的酸加成盐和旋光异构体，还涉及它们的制备方法和药物，特别是作为精神抑制药的应用．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的式(Ⅰ)二氢苯并呋喃-和苯并二氢吡喃-羧酰胺衍生物及其药学上可接受的酸加成盐和旋光异构体，还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法， 其中R和R′代表氢原子或甲基，n等于1或2，m等于1或2，Z是式(a)基团(其中R1和R2代表低级烷基)，或Z是式(b)基团(其中R3代表烷基，链烯基，环烷基烷基或环烯基烷基)， X是氢原子，氨基，甲氧基或甲基，Y是氢或氯原子或环烷基甲基磺酰基，上述取代所遵循的条件是当n等于1且z是式(b)基团(其中R3代表烷基)时，Y是环烷基甲基磺酰基;或，Z的定义如前，X是甲氧基或甲基，而Y是烷基氨磺酰基或烷基磺酰基或Z是式(b)基团(式中R3代表环烷基烷基或环烯基烷基;X是氢原子或氨基，而Y是烷基氨磺酰基或烷基磺酰基;由式(Ⅱ)酸或该酸的一种活性衍生物与式(Ⅲ)胺反应，可以制得这些化合物， 其中R，X，Y和n的定义如前， 其中m，R′和Z的定义如前。其中Z代表式(b)基团的式(Ⅰ)化合物也可由下述方法制得即由前述定义的式(Ⅱ)酸，或该酸的一种活性衍生物，与式(Ⅳ)二卤代烷基胺反应，然后将所得式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)胺反应即得 其中Hal代表卤原子，R′和m定义如前， 其中R，R′，X，Y，m，n和Hal的定义如前，H2N-R3(Ⅵ)其中R3定义如前。在本专利技术的方法中所用的式(Ⅱ)酸的活性衍生物特别包括酰卤，酯，对称酸酐和混合酸酐。式(Ⅱ)酸的活性衍生物可在其制备之后直接用于，或从反应介质中分离之后用于酰胺化反应。酰胺化反应可以在溶剂(如，丙酮，甲乙酮，氯仿，二甲基甲酰胺)的存在下进行。本专利技术化合物可以碱的形式分离，或者与无机或有机酸反应转化成酸加成盐。式(Ⅰ)化合物的旋光异构体可由下述方法制得即，相应的外消旋化合物与一具有旋光活性的酸化合，或者式(Ⅱ)酸与式(Ⅲ)胺的旋光异构体反应，或者当R是甲基时，由式(Ⅲ)胺与式(Ⅱ)酸的旋光异构体反应制得。下列实例对本专利技术化合物的制备作了详细说明实例1N-(1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺，5-氯磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸将630克氯磺酸导入1升的园底烧瓶中。将烧瓶中物质冷却到0℃，然后分批加入160克充分研磨过的2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，通过冰浴冷却维持反应温度于0°至5℃之间。将反应混合物在5℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时，然后通过冰浴冷却并向园底烧瓶内加冰，将温度维持在0℃，搅拌下将混合物倒在冰上。将形成的结晶沥干，水洗，空气中干燥。所得重量213克(收率＝85.5%)。5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸将180克40%的甲胺水溶液和108毫升水加入2升的园底烧瓶中。将该溶液冷至5℃，然后分次(每次10克)加入193克5-氯磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，同时用冰-盐浴冷却，以维持温度于5℃。每次加酸之后，加入14.5毫升由140毫升30%氢氧化钠在140毫升水中形成的溶液。将所得的溶液稀释，过滤，然后用浓盐酸酸化至观察到刚果红颜色变化为止。将所得沉淀沥干，洗涤，于50℃干燥，在甲醇中重结晶，得到119克酸，(熔点＝214℃;收率＝63%)。5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基氯将232克亚硫酰氯和66克5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸加到1升的园底烧瓶中。将烧瓶在水浴上加热直到瓶中物全部溶解为止，然后加入66克酸，再继续加热至其溶解。减压蒸馏至恒重除去多余的亚硫酰氯，用石油醚处理残余物。粗滤一下所谓的糊状产物，真空干燥。N-(1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺将95克1-环己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷和380毫升氯仿加到2升的园底烧瓶中。将瓶内物质冷却到5℃，滴加由142克5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基氯于300毫升氯仿中所形成的溶液，同时，通过外冷却将温度维持在5°至10℃之间。然后升温，加水于反应介质中。除去氯仿后，过滤所剩溶液，用20%的氨水碱化，直到酚酞变色为止。沉淀物加醚后固化，将其沥干，水洗，于50℃干燥。将由此得到的170克碱溶解在热的510毫升无水乙醇中，将该煮沸的溶液过滤，冷却形成结晶，沥干，用乙醇洗涤，于50℃干燥。由此得到101克碱，并使其在300毫升无水乙醇中重结晶。所得重量86克，(熔点＝155-156℃;收率＝39%)。实例2N-(1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-甲基氨磺酰基苯并二氢吡喃-8-羧酰胺6-氯磺酰基苯并二氢吡喃-8-羧酸将930毫升氯磺酸加到1升的园底烧瓶中，然后分次少量加入165克苯并二氢吡喃-8-羧酸，同时通过冷却维持温度于0℃到10℃之间。将该溶液在10℃搅拌1小时，在常温下放置过夜。然后通过外部冷却和向烧瓶内加冰维持温度于0℃，不断搅拌下将溶液分次少量地倒在冰上。将形成的结晶沥干，水洗，于空气中干燥。所得重量＝254克(收率＝99%)。6-甲基氨磺酰基苯并二氢吡喃-8-羧酸将207克40%的甲胺水溶液加到1升的园底烧瓶中，然后分次加入123克充分研磨的6-氯磺酰基苯并二氢吡喃-8-羧酸，同时通过冷却将温度维持在0°至5℃之间。将该混合物在5℃保温45分钟，然后让其升温。用1升水将所得溶液稀释，过滤，然后用125毫升浓盐酸酸化。将所得的酸沥干，水洗，于50℃干燥。所得重量＝107克(熔点＝204℃;收率＝90%)N-(1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-甲基氨磺酰基苯并二氢吡喃-8-羧酰胺将76克6-甲基氨磺酰基苯并二氢吡喃-8-羧酸，200毫升氯仿和28.5克三乙胺加到1升的园底烧瓶中。将瓶内物质冷却至0℃，然后滴加30.5克氯甲酸乙酯，同时通冰浴冷却将温度维持在0℃至5℃之间。将该混合物在该温度搅拌30分钟，并于0°至5℃之间滴加溶于50毫升氯仿中的55.5克1-环己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷溶液。随后使温度上升，并使该反应混合物放置过夜。用水提出所得溶液，蒸掉氯仿。加入1.8升水后加热使盐酸盐结晶再溶解。过滤沸腾着的溶液，加入30%的氢氧化钠使之碱化至酚酞变色为止。将所形成的油冷却，滗掉水层，用二氯甲烷提取。将含二氯甲烷的溶液用碳酸钾干燥，然后蒸发二氯甲烷，最后减压蒸至恒重。将所得126克产物在加热下再溶于250毫升无水乙醇中。将冷却形成的结晶沥干，用乙醇洗涤，干燥。得到99.5克产物，于200毫升乙醇中重结晶。所得重量＝90.5克，(熔点＝144.5℃-145.5℃;收率＝72%)实例3.N-(1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-环丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺甲磺酸盐5-巯基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸将216克5-氯磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，585毫升乙酸和348克锡加到一个6升的园底烧瓶中，然后滴加1560毫升浓盐酸(d＝1.18)，同时维持温度于45°至55℃之间，然后将瓶内反应物于55-60℃加热两小时，直到锡完全溶解为止。将该溶液倒入12升水中，然后过滤。将所形成的结晶抽干，水本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ｉ）所示的二氢苯并呋喃－和苯并二氢吡喃－羧酰胺衍生物和它们的药物上可以接受的酸加成盐和旋光异构体；＊＊＊（Ｉ）其中：Ｒ和Ｒ＇代表氢原子或甲基，ｎ等于１或２，ｍ等于１或２，Ｚ是式（ａ）基团（其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［ ２］代表低级烷基），或式（ｂ）基团（其中：Ｒ↓［３］代表烷基，链烯基，环烷基烷基或环烷烯基烷基），＊＊＊（ｂ）Ｘ是氢原子或氨基，甲氧基或甲基，Ｙ是氢或氯原子或环烷基甲基磺酰基，其条件是：当ｎ等于１并且Ｚ是式（ｂ）基团（其 中Ｒ↓［３］代表烷基）时，Ｙ是环烷基甲基磺酰基；或：Ｚ定义如前，Ｘ是甲氧基或甲基，和Ｙ是烷基氨磺酰基或烷磺酰基；或：Ｚ是如前所示的式（ｂ）基团，其中Ｒ↓［３］是环烷基烷基或环烯基烷基，Ｘ是氢原子或氨基，和Ｙ是烷基氨磺 酰基或烷磺酰基。

【技术特征摘要】
FR 1986-1-30 8612791.式(Ⅰ)所示的二氢苯并呋喃-和苯并二氢吡喃-羧酰胺衍生物和它们的药物上可以接受的酸加成盐和旋光异构体；其中R和R′代表氢原子或甲基，n等于1或2，m等于1或2，Z是式(a)基团(其中R1和R2代表低级烷基)，或式(b)基团(其中R3代表烷基，链烯基，环烷基烷基或环烷烯基烷基)，X是氢原子或氨基，甲氧基或甲基，Y是氢或氯原子或环烷基甲基磺酰基，其条件是当n等于1并且Z是式(b)基团(其中R3代表烷基)时，Y是环烷基甲基磺酰基；或Z定义如前，X是甲氧基或甲基，和Y是烷基氨磺酰基或烷磺酰基；或Z是如前所示的式(b)基团，其中R3是环烷基烷基或环烯基烷基，X是氢原子或氨基，和Y是烷基氨磺酰基或烷磺酰基。2.根据权利要求1，N-(1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺。3.根据权利要求1，N-(1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-甲基氨磺酰基苯并二氢吡喃-8-羧酰胺。4.根据权利要求1，N-(1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-环丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺。5.根据权利要求1，N-(1-烯丙基-2-吡咯烷基甲基)-6-环丙基甲基磺酰基苯并二氢吡喃-8-羧酰胺。6.根据权利要求1，N-(1-环丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-环丙基甲基磺酰基苯并二氢吡喃-8-羧酰胺。7.根据权利要求1，N-(1-环丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺酰基苯并二氢吡喃-8-羧酰胺。8.根据权利要求1，N-(1-环丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺。9.根据权利要求1，N-(1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺酰基苯并二氢吡喃-8-羧酰胺。10.根据权利要求1，N-(1-环己烯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：雅克琳弗朗塞西尼，若塞特马尔加里，
申请(专利权)人：德拉格朗热实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]