制备用于通过酶还原合成光学活性β-氨基醇的中间体的方法以及新型合成中间体技术

本发明专利技术的主题是制备中间体的方法，该中间体用于通过酶还原相应的β‑氨基酮来合成光学活性的β‑氨基醇。本发明专利技术的主题还是所述新型合成中间体及其在制备活性药物成分中的用途，所述活性药物成分包括维兰特罗及其盐等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备用于通过酶还原合成光学活性β-氨基醇的中间体的方法以及新型合成中间体****本专利技术的主题是制备中间体的方法，该中间体用于通过酶还原相应的β-氨基酮来合成光学活性的β-氨基醇。本专利技术的主题还是所述新型合成中间体及其在制备活性药物成分中的用途，所述活性药物成分包括维兰特罗及其盐等。
氨基醇，特别是手性苯基-β-氨基醇是合成活性药物成分中非常重要的合成子；它们的基本结构例如存在于激素肾上腺素和去甲肾上腺素中，用于治疗心脏疾病的药物(例如索他洛尔和阿布他明(arbutamine))中，用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物(例如维兰特罗，沙丁胺醇，可尔特罗(colterol)，异丙肾上腺素)中，以及其他天然产物(例如天然抗病毒产物(+)替巴胺(tembamide))中。光学活性β-氨基醇也具有工业意义，因为它们可用作不同类型的不对称合成中的手性配体或助剂。鉴于此类分子的重要性，这些年来已经开发了许多合成方法。最初，最常用的合成途径是外消旋氨基醇的光学活性化学化合物的手性拆分，因为其在光学纯度方面很有希望，但是不幸的是，这种合成途径在产率上并不方便。最近已经开发了不同的对映选择性合成方法，就产率而言，其比拆分更有效。例如，已知基于化学还原酮的方法和基于在立体选择性催化剂和配体存在下氢化的方法。化学类型的对映选择性还原意味着使用潜在危险的试剂，非常昂贵的配体，并且通常不会产生对映体过量高于97-98％的醇。因此，获得的粗化合物需要随后的纯化。氢化通常涉及使用高压，昂贵的金属催化剂，并且由于过度的还原(“过还原”)或由于分子其他部分的次级反应，常常会产生杂质。还已知使用能够将羰基还原为羟基的生化试剂。在这些生化方法中，最常用于此类反应的是使用酵母菌。但是，酵母菌的使用带来许多缺点，例如由于往往逐渐改变的酵母菌的杂交品种的增殖，因为需要高度稀释而导致随时间推移结果难以再现，以及由于存在大量生物质而导致的所需产物的难以收集。如申请WO2017/001907中所述，另一种生化方法提供了使用酶进行羰基、特别是α-卤素-酮的对映选择性还原。该方法提供了将卤代酮还原为卤代醇，然后用胺进行烷基化以产生所需氨基醇。缺点是，在存在胺(碱)的情况下，卤代醇往往会生成相应的环氧化物，在胺本身存在的情况下，该环氧化物会在1和2位低选择性地打开，从而导致副产品的形成。反应方案：因此，在WO2017/001907中使用的过程中，在酶还原结束时，对苄基OH进行保护，以在胺烷基化之后将其脱保护。为了解决上述问题，申请人尝试将β-氨基酮直接酶还原为β-氨基醇，以使胺基已经引入在所需的位置。然而，在这种类型的底物上使用酶表现出相当大的困难，并且不能有效地进行还原。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种适合制备用于合成光学活性β-氨基醇的中间体的方法，即使在工业规模上也具有良好的产率和高的对映体过量。本专利技术的另一个目的是提供一种适合于制备用于合成光学活性β-氨基醇的中间体的酶法，该方法克服了现有技术的缺点。本专利技术的另一个目的是提供新颖的中间体，该中间体可以具体但不仅限于用于制备维兰特罗，肾上腺素，去甲肾上腺素，R-沙丁胺醇，R-可尔特罗，R-异丙肾上腺素，(-)-阿布他明及其盐。专利技术详述申请人惊人地发现，通过使用其中胺基已经失去了其碱性(例如通过转化成酰胺，酰亚胺或氨基甲酸酯基)的β-氨基酮，可以对其进行酶还原，获得光学活性氨基醇，其具有高产量和纯度。因此，根据其中一个方面，本专利技术的主题是制备式(I)的光学活性化合物的方法，其中，-星号表示手性碳为(S)型或(R)型；-X表示通过氮原子与式(I)的化合物连接的酰胺，酰亚胺或氨基甲酸酯残基；-R1和R2独立地选自氢、-OPr、-CH2OPr、-OH、-CH2OH和C1-C4-烷氧基；其中Pr是羟基保护基，并且当式(I)的化合物中有两个Pr保护基时：-所述两个Pr保护基可以彼此相同或不同；或-所述两个Pr保护基与它们所连接的氧原子一起，可以形成与苯稠合的环；所述方法包括式(II)的化合物的酶还原，其中，X、R1和R2如上所定义。根据一个优选的实施方式，式(I)的化合物为式(I’)的化合物，其中，-星号、R1和R2如上所定义；-R3选自氢、烷基、烷氧基、芳基、烷基芳基和芳基烷基；-R4选自氢、烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基；或者-R3和R4与它们所键合的羧酰胺基(HN-C＝O)一起构成酰亚胺。在本文中，表述“手性碳为(S)型或(R)型”是指至少80％、优选至少90-95％、更优选98-99.9％的式(I)和(I’)的化合物为所述构型。根据一个优选的实施方式，式(I)和(I’)的化合物的手性碳为(R)构型。本文中的术语“烷基”是指饱和的，直链或支链的烷基残基，优选具有1-6个碳原子，有利地具有1-4个碳原子，例如甲基或乙基。本文中的术语“烷氧基”是指饱和的，直链或支链的烷氧基残基，优选具有1-6个碳原子，有利地具有1-4个碳原子，例如甲基或乙基。本文中的术语“芳基”是指芳烃残基，优选自苯基和萘基。本文中的术语“烷基芳基”是指被一个或多个如上所定义的烷基取代的芳族烃残基，优选自苯基和萘基。术语“芳基烷基”在本文中是指被一个或多个如上所定义的芳基取代的如上所定义的饱和的，直链或支链的烷基残基，优选具有1至6个碳原子，有利地具有1至4个碳原子。表述“羟基保护基”是指能够保护羟基功能而不干扰还原反应的任何保护基。这样的基团可以例如选自以下文献中提及的那些：T.W.Greene，约翰威立公司(JohnWiley&Sons,Ltd)，“有机合成中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，第5版，2014。根据本专利技术的优选实施方式，如上所定义的-OPr基包括酯和丙酮化物。根据本专利技术的其他保护基包括硅烷，例如甲硅烷基；或者，当存在两个Pr基时，所述硅烷保护基与它们所连接的两个氧原子一起可以形成与苯稠合的环。根据另一个实施方式，当基团R1和R2在相邻的碳原子上并且有两个Pr基时，所述两个Pr基表示连接至两个氧原子的羰基(＝CO)。根据一个优选的实施方式，R1和R2均为-OH或OPr，其中Pr基可以彼此相同或不同，优选是相同的。根据另一个优选的实施方式，R1和R2中的一个是OH或-OPr，另一个是-CH2OH或–CH2OPr。根据另一个优选的实施方式，R1和R2与氢不同并且在苯环的相邻位置上，优选在苯环的3位和4位上。根据另一个优选的实施方式，当R1和R2各自独立地为-OPr或-CH2OPr时，它们形成与苯环稠合的环；在这种情况下，根据一个更优选的实施方式，它们位于苯环的相邻位置。根据一个优选的实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(I”)的光学活性化合物的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171220 IT 1020170001476111.一种制备式(I”)的光学活性化合物的方法，



其中，
-R1和R2独立地选自氢、-OPr、-CH2OPr、-OH、-CH2OH和C1-C4-烷氧基；其中Pr是羟基保护基，并且当式(I”)的化合物中有两个Pr保护基时：
-所述两个Pr保护基可以彼此相同或不同；或
-所述两个Pr保护基与它们所连接的氧原子一起，可以形成与苯稠合的环；
-R3和R4与它们所键合的羧酰胺基(HN-C＝O)一起构成酰亚胺，
所述方法包括式(II”)的化合物的酶还原，



其中R1、R2、R3和R4如上所定义。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述两个Pr保护基与它们所连接的氧原子一起形成与苯稠合的环。


3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述稠合环具有下式：





4.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·柯林斯，G·波托里尼，M·萨达，F·嘎里斯，F·尼斯克，A·比安基，C·比阿吉，R·迪法比欧，S·荣佐尼，S·伯托罗，A·普兰第，S·麦欧拉那，
申请(专利权)人：欧伦股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT