【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法。
技术介绍
1、手性的2-甲基哌啶-5-胺(ⅰ)及其盐酸盐是合成利特昔替尼的关键中间体，其结构式为如式i。
2、
3、目前基本以合成手性的2-甲基哌啶-5-胺盐酸盐为主，比如文献j.med.chem.2017,60,1971-1993、文献org.process res.dev.2019,23,1872-1880等等，以2-甲基-5-氨基吡啶为初始原料进行制备，但其制备过程均为拆分条件，拆分剂价格昂贵，且拆分步骤收率仅为30％左右，其余对映异构体及非对映异构体无法外消旋化后循环套用，总收率低，成本高。
4、我们也曾以6-甲基烟酸为原料，以替代现有技术中大多采用的2-甲基-5-氨基吡啶，6-甲基烟酸相较于2-甲基-5-氨基吡啶更为价廉易得，能够有效降低成本；并可以将拆分后母液中的异构体外消旋化后循环拆分，提高产品收率，但仍然涉及拆分操作，收率提升不够理想。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，以解决现有技术2-甲基哌啶-5-胺及其盐酸盐制备过程因手性拆分而收率不理想的技术问题。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、一种2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，合成路线如下式：
4、
5、其中，p为氨基保护基；r*-nh2代表手性胺；r为烷基或者芳基或杂芳基；
...【技术保护点】
1.一种2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，合成路线如下式：
2.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，所述氨基保护基为烷氧羰基、磺酰基、酰基中的一种。
3.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，所述手性胺为R-α-苯乙胺、R-α-萘乙胺中的一种。
4.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，步骤一中，所述式Ⅱ化合物和手性胺的摩尔比为1：1～1.5。
5.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，步骤一中，还原胺化反应使用的还原剂为碱金属硼氢化物、三乙酰氧硼氢化钠、氰基硼氢化钠；金属催化剂选自铂炭、二氧化铂、雷尼镍中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，步骤一所得混合物中，Ⅲa相对于其他异构体的d.r.值大于70％。
7.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，步骤二中所述磺酸R-SO3H的R基为C1～6的
8.如权利要求7所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，步骤二中，式Ⅲa化合物和磺酸R-SO3H的摩尔比为1：0.9～1.3。
9.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，步骤三中对式Ⅲa·R-SO3H化合物碱化的碱为无机碱和/或有机碱，所述无机碱为碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、氨水、铵盐中的至少一种；所述有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的至少一种。
...【技术特征摘要】
1.一种2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，合成路线如下式：
2.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，所述氨基保护基为烷氧羰基、磺酰基、酰基中的一种。
3.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，所述手性胺为r-α-苯乙胺、r-α-萘乙胺中的一种。
4.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，步骤一中，所述式ⅱ化合物和手性胺的摩尔比为1：1～1.5。
5.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，步骤一中，还原胺化反应使用的还原剂为碱金属硼氢化物、三乙酰氧硼氢化钠、氰基硼氢化钠；金属催化剂选自铂炭、二氧化铂、雷尼镍中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的2-甲基哌啶-5-胺的不对称合成方法，其特征在于，步骤一所得混合物中，ⅲa相对于其他异构...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘彦，李学海，李毅，
申请(专利权)人：甘肃皓天医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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