Nrf2调节剂制造技术

本发明专利技术涉及芳基类似物、包含它们的药物组合物以及它们作为Nrf2调节剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Nrf2调节剂
本专利技术涉及芳基类似物、含有它们的药物组合物和它们作为NRF2调节剂的用途。专利技术背景NRF2(NF-E2相关因子2)为含特征性碱性-亮氨酸拉链基序的转录因子的帽和领(cap-n-collar，CNC)家族的一员。在基础条件下，NRF2水平受胞质肌动蛋白结合阻抑物KEAP1(Kelch-样ECH相关的蛋白1)的紧密控制，KEAP1结合NRF2并通过基于Cul3的E3-泛素连接酶复合物靶向NRF2用于泛素化和蛋白酶体降解。在氧化应激的条件下，DJ1(PARK7)被激活并且通过阻止Nrf2与KEAP1相互作用来稳定Nrf2蛋白。同样，KEAP1上反应性半胱氨酸的修饰可在KEAP1中导致构象变化，该变化改变Nrf2结合并促进Nrf2稳定。因此，胞质溶胶中Nrf2的水平在正常条件下是低的，但是该系统被设计为通过增加Nrf2活性来迅速应对环境应激。在面临持续氧化应激时不适当低的Nrf2活性表现出为慢性阻塞性肺病(COPD)的潜在病理机制。这可能是Nrf2调节剂与正性调节剂(例如DJ1)的不适当缺少和负性调节剂(例如Keap1和Bach1)的过剩之间的平衡发生改变的结果。因此，COPD患者肺中Nrf2活性的恢复应当会使所述失衡修复并且缓和有害过程例如结构细胞(包括肺泡上皮细胞和内皮细胞)的凋亡和炎症。这些作用的结果是在COPD肺中增强细胞保护作用、维持肺结构和实现结构修复，从而减慢疾病进展。因此，Nrf2调节剂可治疗COPD(Boutten,A.，等人2011.TrendsMol.Med.17:363-371)和其他呼吸系统疾病，包括哮喘和肺纤维化(Cho,H.Y.，和Kleeberger，S.R.2010.Toxicol.Appl.Pharmacol.244:43-56)。不适当低的Nrf2活性的一个实例是在来自COPD患者的肺巨噬细胞中发现的。与来自对照患者的类似细胞相比，这些细胞具有受损的细菌吞噬作用，并且该作用通过体外添加Nrf2活化剂而得到逆转。因此，除了上面提到的作用，适当的Nrf2活性的恢复也可通过降低肺感染来挽救COPD恶化。这一点通过Nrf2活化剂莱菔硫烷(Sulforaphane)得到证明，莱菔硫烷增加来自暴露于香烟烟雾的小鼠的COPD巨噬细胞和肺泡巨噬细胞的具有胶原结构的巨噬细胞受体(MARCO)的表达，由此在这些细胞中提高活体外和活体内的细菌吞噬作用(铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、非典型流感嗜血杆菌(non-typableHaemophilusinfluenzae))和细菌清除率(Harvey，C.J.，等人2011.Sci.Transl.Med.3:78ra32)。靶向肺中的Nrf2的治疗潜能不限于COPD。更准确地说，靶向Nrf2途径可治疗其他呈现氧化应激组分的人类肺病和呼吸系统疾病，例如慢性和急性哮喘、继发于环境暴露(包括但不限于臭氧、柴油机废气和职业性暴露)的肺病、纤维化、急性肺感染(例如，病毒(Noah，T.L.等人2014.PLoSONE9(6):e98671)、细菌或真菌)、慢性肺感染、α1抗胰蛋白酶病和囊性纤维化(CF，Chen，J.等人2008.PLoSOne.2008；3(10):e3367)。靶向所述Nrf2途经的治疗也在肺和呼吸系统外具有多种潜在用途。Nrf2活化剂可能对其有用的很多疾病是自身免疫疾病(银屑病、IBD、MS)，这表明Nrf2活化剂可大体上用于自身免疫疾病。在临床上，靶向Nrf2途径的药物(甲基巴多索隆，bardoxolonemethyl)已在患有糖尿病性肾病/慢性肾病(CKD)的糖尿病病人中显示效力(Aleksunes,L.M.，等人2010.J.Pharmacol.Exp.Ther.335:2-12)，但在患有CKD的最严重阶段的患者中用该药物进行的III期试验已被终止。此外，有证据猜想这样的治疗在败血症-诱导的急性肾损伤、其他急性肾损伤(AKI)(Shelton，L.M.，等人2013.KidneyInternational,Jun19.doi：10.1038/ki.2013.248.)和在肾移植过程中观察到的肾病或肾机能障碍中会是有效的。在心脏区域中，目前正在患有肺动脉高压的患者中对甲基巴多索隆进行研究，因此通过其他机制靶向Nrf2的药物也可用在该疾病中。同样，其可用在多种心血管疾病中，包括但不限于动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭(OxidativeMedicineandCellularLongevityVolume2013(2013)，ArticleID104308，10页)。激活Nrf2途经的药物也可用于治疗严重的神经变性疾病包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)(BrainRes.2012Mar29；1446:109-18.2011.12.064.Epub2012Jan12.)和多发性硬化(MS)。多个体内模型已证明，Nrf2KO小鼠与它们相应的野生型相比对神经毒性损伤更敏感。在大脑缺血-再灌注模型中，用Nrf2活化剂叔丁基氢醌(tBHQ)治疗大鼠降低了大鼠中的皮质损伤，并且在Nrf2野生型而非KO小鼠中，在给药tBHQ后皮质谷胱甘肽水平增加(Shih，A.Y.,等人2005.J.Neurosci.25:10321–10335)。TecfideraTM(富马酸二甲酯)(其激活其他靶点，其中包括Nrf2)已被美国批准用于治疗复发-缓解性多发性硬化(MS)。Nrf2的活化也帮助治疗弗里德赖希氏共济失调病例，其中已报道对氧化应激的敏感性增加和Nrf2活化受损(PaupeV.，等人，2009.PLoSOne；4(1):e4253)。有临床前证据证明了Nrf2途径在炎性肠病(IBD、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)和/或结肠癌模型中的特异性保护作用(Khor,T.O.，等人，2008.CancerPrev.Res.(Phila)1:187-191)。在年龄超过50岁的人中，年龄相关的黄斑变性(AMD)是失明的常见原因。吸烟是非新生血管型(干型)AMD发展的主要危险因子，并且可能也是新生血管型(湿型)AMD的主要危险因子。在体外和临床前物种中的发现支持这样的观点，即Nrf2途径涉及在视网膜上皮细胞的抗氧化应答和眼损伤临床前模型的炎症的调节(Schimel，等人，2011.Am.J.Pathol.178:2032-2043)。富克斯角膜内皮营养不良(FECD)(FuchsEndothelialCornealDystrophy)为进行性致盲疾病，特征在于角膜内皮细胞凋亡。这是一种老年病并且增加的氧化应激与低水平的Nrf2表达和/或功能相关(Bitar,M.S.，等人2012.InvestOphthalmol.Vis.Sci.,August24,2012vol.53no.95806-5813)。此外，Nrf2活化剂可用于葡萄膜炎或其他炎性眼病。非酒精性脂肪肝(NASH)为肝脏中的脂肪沉积、炎症和损伤的疾病，其发生在很少饮酒或不饮酒的患者中。在临床前模型中，当用甲硫氨酸-和胆碱-不足的膳食激发时，在缺少Nrf2的KO小鼠中，NASH的发展被大大加速(ChowdhryS.，等本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.15 US 62/175,5051.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中：B为苯并三唑基、苯基、三唑并吡啶基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基、-O-C1-3烷基、CN、-(CH2)2–O–(CH2)2-OR4和卤素；D为–C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3、–SO2NHC(O)CH3、5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-2-基或四唑基；R1独立地为氢、C1-3烷基、F、C3-6螺环烷基、环氧丙烷，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；R4为氢或C1-3烷基；A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢咪唑并二氮杂环庚三烯基或四氢-吡啶并氧氮杂环庚三烯基，所有这些基团可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、卤素、CN、-OC1-3烷基、-CH2-O-CH3、C3-6螺环烷基和OH；n为1或2。2.式(II)化合物、或其药学上可接受的盐，其中：B为苯并三唑基、苯基、三唑并吡啶基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基、-O-C1-3烷基、CN、-(CH2)2–O–(CH2)2-OR4和卤素；D为–C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3、–SO2NHC(O)CH3、5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-2-基或四唑基；R1独立地为氢、C1-3烷基、F、C3-6螺环烷基、环氧丙烷，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；R2为＝O或氢；R4为氢或C1-3烷基；连接基为–CH2、-O-C(O)-、-CH2-C(O)-、–C(O)-、-CH(CH3)-C(O)-或–N(CH3)-C(O)-；A为环己基、环戊基、苯基或十氢萘基；所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；或者A为C4-5烷基，其可被-OC1-3烷基所取代；n为1或2；X为CH2或O。3.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和卤素；D为–C(O)OH；R1独立地为氢或甲基，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基、四氢苯并氮杂环庚三烯基或四氢-吡啶并氧氮杂环庚三烯基，所有这些基团可以是未取代的或被1、2或3个选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、卤素、CN和-OC1-3烷基；和n为1或2。4.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：B为苯并三唑基或苯基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基、卤素和CN；D为–C(O)OH；R1独立地为氢或C1-3烷基；A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢咪唑并二氮杂环庚三烯基或四氢-吡啶并氧氮杂环庚三烯基，所有这些基团可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、卤素、CN、-OC1-3烷基、-CH2-O-CH3、C3-6螺环烷基和OH；和n为1。5.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：B为苯并三唑基，其可为未取代的或被1、2或3个独立地选自–C1-3烷基的取代基所取代；D为–C(O)OH；R1独立地为氢或C1-3烷基；A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基，其可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、-OC1-3烷基、CN和卤素；和n为1。6.根据权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和卤素；D为–C(O)OH；R1独立地为氢或甲基，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；R2为＝O或氢；连接基为–CH2-、-O-C(O)-、-CH(CH3)-C(O)-或–N(CH3)-C(O)-；A为环己基或环戊基，所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；n为1；和X为CH2或O。7.根据权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和-O-C1-3烷基；D为–C(O)OH；R1独立地为氢；R2为氢；连接基为–CH2-、-O-C(O)-、-CH2-C(O)-；A为环己基、苯基或十氢萘基；所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；或者A为C4-5烷基，其可以被-OC1-3烷基所取代；n为1；和X为CH2。8.根据权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和-O-C1-3烷基；D为–C(O)OH；R1独立地为氢；R2为＝O；连接基为–CH2-、-O-C(O)-、-CH2-C(O)-；A为环己基、苯基或十氢萘基；所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；或者A为C4-5烷基，其可被-OC1-3烷基所取代；n为1；和X为CH2或O。9.化合物，其为：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(3,3-3-[(3aR,8bS)-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{1-[(4-乙基环己基)甲基]-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}丙酸；3-[(3aR,8bS)-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；3-[1-(十氢萘-2-基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{2-氧代-1-[(4-丙基环己基)甲基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}丙酸；3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-[1-(2-环己基乙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-苯基丙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-苯基丙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-甲基戊酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；3-{1-[2-(2-氯苯基)乙酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-{1-[2-(2-氰基苯基)乙酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；二甲基丁酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；3-{1-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-[1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,9bH-苯并[g]吲哚-8-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-[3-(环己基甲基)-2-氧代-2H,3H,3aH,8H,8aH-茚并[1,2-d][1,3]噁唑-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-[3-(7-氯-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2,7-三甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2,8-三甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(8-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-2,2-二甲基丙酸；甲酸；3-[3-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；甲酸；3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-2,2-二甲基丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-2,2-二甲基丙酸；甲酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-{3-[(2R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；3-[3-(8-氰基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；甲酸；3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-乙基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-2,2-二甲基丙酸；甲酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-[3-(2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；3-{3-[(2R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；甲酸；3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[(3R)-3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；3-(1,4-二甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：JK克恩斯，H严，JF卡拉汉，TD海特曼，JC勃姆，AJA伍尔福德，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，阿斯特克斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB