一种雷莫司琼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雷莫司琼的制备方法，包括以下步骤：(1)将TiCl4溶解于己烷溶液中，将载体颗粒放入其中，超声分散3‑5h，之后静置8‑10h，蒸除己烷，干燥后制备负载TiCl4的载体；(2)将上一步制备的负载TiCl4的载体分散于四氢呋喃中，加入4,5,6,7‑四氢‑1H‑苯并咪唑‑5‑甲酸混合，加热至温度为40‑50℃，进行微波照射，搅拌条件下滴加N‑甲基吲哚，滴加完成后持续反应2‑4h，反应完成后停止微波照射，温度降至室温后，过滤，向混合物中加入水，振荡混合均匀后，离心分层，收集有机层，并调节pH，蒸除溶剂，烘干制得雷莫司琼。本申请的制备方法操作条件要求较低，副产物较少，产物纯度高，收率较高。

A preparation method of ramosetron

The invention discloses a method for preparing ramosetron, which comprises the following steps: (1) TiCl4 is dissolved in hexane solution, the carrier particles in the ultrasonic 3 5h, after standing for 8 10h, steaming in addition to hexane, after drying preparation of TiCl4 loaded carrier (2); the last step in the preparation of TiCl4 loaded carrier dispersed in tetrahydrofuran, adding four 4,5,6,7 1H benzimidazole hydrogen 5 formic acid mixed, heated to a temperature of 40 DEG C 50, microwave irradiation was carried out under the condition of stirring, dropping N methylindole, 2 4H dropping reaction after completion after the completion of the reaction stop microwave irradiation, ambient temperature, filtering, adding water to the mixture, centrifugal stratified mixing, oscillation, the organic layer was collected, and adjusting the pH as to evaporate the solvent and drying of ramosetron. The preparation method of this application has lower operating conditions, less by-products, high purity and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种雷莫司琼的制备方法
本专利技术涉及医药中间体领域，特别是涉及一种雷莫司琼的制备方法。
技术介绍
随着医学的发展，癌症治疗有多种方法，包括激素治疗、化学治疗、免疫治疗、手术治疗、基因治疗、放射治疗等。在众多治疗方法中手术治疗、放射和化学这三种治疗方法是较为有效的治疗手段。化学药物治疗是肿瘤诊疗发展最快的一个领域，也是目前癌症整料中最为有效的治疗手段。然而在进行化学治疗过程中，化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时表现出一定的毒副作用，化疗药物会损伤正常的组织细胞，其毒副作用具有多样性，大多数化疗病人会出现不同程度的恶心、呕吐等消化道反应。研制有效的控制放、化疗患者恶心、呕吐的药物具有重要的意义。按照止吐药作用的受体的不同，可以将止吐药分为丁酰苯类、苯甲酰胺类、吩噻嗪类、5-HT3受体拮抗剂以及神经激肽NK1受体拮抗剂等。其中5-HT3受体拮抗剂已经成为化学治疗后最佳的止吐药物，无多巴胺受体、胆碱能受体、组胺受体拮抗剂的副作用。该类药物具有高效的止吐效果，并且其安全性优于传统药物甲氧氯普胺，后者存在锥体外系副作用的危险。5-HT3受体拮抗剂类止吐药有以下种类：昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、多拉司琼、雷莫司琼以及帕洛诺司琼等。其中雷莫司琼相较于其他该类药物具有用量小，使用方便，作用持久、高效等优点，其制剂以静脉注射方式给药，起效快、安全性好、副作用小。因此，作为化疗药物的辅助用药，雷莫司琼有着良好的临床使用前景，具有较高的研发价值，受到了国内外研究学者的广泛关注。中国专利CN200810011546.1公开了一种雷莫司琼的合成方法，包括以下步骤：将N-甲基吲哚与(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸在惰性溶剂中于三氟乙酸酐((F3CO)2O)和多聚磷酸(PPA)存在下进行缩合从而一步制得雷莫司琼；所述N-甲基吲哚、(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸及三氟乙酸酐的摩尔比为：1:1-4:1-4；所述N-甲基吲哚、(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸及三氟乙酸酐的摩尔比为：1:1-2:1-2。该专利技术安全性较高并且操作较为简单。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种雷莫司琼的制备方法，该制备方法操作条件要求较低，副产物较少，产物纯度高，收率较高。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种雷莫司琼的制备方法，包括以下步骤：(1)将TiCl4溶解于己烷溶液中，将载体颗粒放入其中，超声分散3-5h，之后静置8-10h，蒸除己烷，干燥后制备负载TiCl4的载体；(2)将上一步制备的负载TiCl4的载体分散于四氢呋喃中，加入4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸混合，加热至温度为40-50℃，进行微波照射，搅拌条件下滴加N-甲基吲哚，滴加完成后持续反应2-4h，反应完成后停止微波照射，温度降至室温后，过滤，向混合物中加入水，振荡混合均匀后，离心分层，收集有机层，并调节pH，蒸除溶剂，烘干制得雷莫司琼。优选的，所述载体颗粒为沸石或蛭石。优选的，所述步骤(1)中TiCl4与载体颗粒的使用质量比为1:40-50g。优选的，所述4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸与TiCl4的使用量摩尔比为1:1-2。优选的，所述4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸与N-甲基吲哚的使用量摩尔比为1:1-1.5。优选的，所述步骤(2)中微波照射的功率为300W-400W。优选的，所述步骤(2)中调节pH为10-11。本专利技术具有以下有益效果，利用四氯化钛为催化剂，在微波照射条件下，将4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸与N-甲基吲哚直接进行酰化反应，并采用载体负载四氯化钛的方式可以减缓在反应体系中四氯化钛的释放速率，减少四氯化钛与其他物质的反应，减少副产物的产生。本专利技术的制备方法，操作简单，副产物少，转化率高，产物提纯较为简单，纯度较高，产物收率大幅提高。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，下面通过实施例对本专利技术进一步说明，实施例只用于解释本专利技术，不会对本专利技术构成任何的限定。实施例1一种雷莫司琼的制备方法，包括以下步骤：(1)将TiCl4溶解于己烷溶液中，将载体颗粒放入其中，超声分散3h，之后静置8h，蒸除己烷，干燥后制备负载TiCl4的载体；(2)将上一步制备的负载TiCl4的载体分散于四氢呋喃中，加入4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸混合，加热至温度为40℃，进行微波照射，搅拌条件下滴加N-甲基吲哚，滴加完成后持续反应2h，反应完成后停止微波照射，温度降至室温后，过滤，向混合物中加入水，振荡混合均匀后，离心分层，收集有机层，并调节pH为10，蒸除溶剂，烘干制得雷莫司琼。步骤(1)中载体颗粒为沸石或蛭石；TiCl4与载体颗粒的使用质量比为1:40g。步骤(2)中4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸与TiCl4的使用量摩尔比为1:1；4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸与N-甲基吲哚的使用量摩尔比为1:1；微波照射的功率为300W。所制备的雷莫司琼的收率为93.5％。实施例2一种雷莫司琼的制备方法，包括以下步骤：(1)将TiCl4溶解于己烷溶液中，将载体颗粒放入其中，超声分散5h，之后静置10h，蒸除己烷，干燥后制备负载TiCl4的载体；(2)将上一步制备的负载TiCl4的载体分散于四氢呋喃中，加入4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸混合，加热至温度为50℃，进行微波照射，搅拌条件下滴加N-甲基吲哚，滴加完成后持续反应4h，反应完成后停止微波照射，温度降至室温后，过滤，向混合物中加入水，振荡混合均匀后，离心分层，收集有机层，并调节pH为11，蒸除溶剂，烘干制得雷莫司琼。步骤(1)中载体颗粒为沸石或蛭石；TiCl4与载体颗粒的使用质量比为1:50g。步骤(2)中4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸与TiCl4的使用量摩尔比为1:2；4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸与N-甲基吲哚的使用量摩尔比为1:1.5；微波照射的功率为400W。所制备的雷莫司琼的收率为94.1％。实施例3一种雷莫司琼的制备方法，包括以下步骤：(1)将TiCl4溶解于己烷溶液中，将载体颗粒放入其中，超声分散3h，之后静置10h，蒸除己烷，干燥后制备负载TiCl4的载体；(2)将上一步制备的负载TiCl4的载体分散于四氢呋喃中，加入4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸混合，加热至温度为40℃，进行微波照射，搅拌条件下滴加N-甲基吲哚，滴加完成后持续反应4h，反应完成后停止微波照射，温度降至室温后，过滤，向混合物中加入水，振荡混合均匀后，离心分层，收集有机层，并调节pH为10，蒸除溶剂，烘干制得雷莫司琼。步骤(1)中载体颗粒为沸石或蛭石；TiCl4与载体颗粒的使用质量比为1:50g。步骤(2)中4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸与TiCl4的使用量摩尔比为1:1；4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸与N-甲基吲哚的使用量摩尔比为1:1.5；微波照射的功率为300W。所制备的雷莫司琼的收率为94.5％。实施例4一种雷莫司琼的制备方法，包括以下步骤：(1)将TiCl4溶解于己烷溶液中，将载体颗粒放入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雷莫司琼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将TiCl4溶解于己烷溶液中，将载体颗粒放入其中，超声分散3‑5h，之后静置8‑10h，蒸除己烷，干燥后制备负载TiCl4的载体；(2)将上一步制备的负载TiCl4的载体分散于四氢呋喃中，加入4,5,6,7‑四氢‑1H‑苯并咪唑‑5‑甲酸混合，加热至温度为40‑50℃，进行微波照射，搅拌条件下滴加N‑甲基吲哚，滴加完成后持续反应2‑4h，反应完成后停止微波照射，温度降至室温后，过滤，向混合物中加入水，振荡混合均匀后，离心分层，收集有机层，并调节pH，蒸除溶剂，烘干制得雷莫司琼。

【技术特征摘要】
1.一种雷莫司琼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将TiCl4溶解于己烷溶液中，将载体颗粒放入其中，超声分散3-5h，之后静置8-10h，蒸除己烷，干燥后制备负载TiCl4的载体；(2)将上一步制备的负载TiCl4的载体分散于四氢呋喃中，加入4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸混合，加热至温度为40-50℃，进行微波照射，搅拌条件下滴加N-甲基吲哚，滴加完成后持续反应2-4h，反应完成后停止微波照射，温度降至室温后，过滤，向混合物中加入水，振荡混合均匀后，离心分层，收集有机层，并调节pH，蒸除溶剂，烘干制得雷莫司琼。2.根据权利要求1所述的雷莫司琼的制备方法，其特征在于：所述载体颗粒为沸石或蛭石。...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡海威，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32