一种用于治疗乙型肝炎的药物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种具有显著抗乙型肝炎作用的药物，其具有通式1所示的结构：

A drug for the treatment of hepatitis B and its preparation method

The present invention relates to a drug with significant anti hepatitis B effect, which has the structure shown in the general formula 1:

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗乙型肝炎的药物及其制备方法
本专利技术属于药物
，具体而言，本专利技术涉及一种用于治疗乙型肝炎的药物及其制备方法，以及该药物用于治疗乙型肝炎的应用。
技术介绍
乙型肝炎是严重危害人体健康的病毒性传染疾病。据世界卫生组织报道，全球有超过20亿人为乙型肝炎病毒携带者，其中约3亿人为慢性终身感染并发病。这些慢性肝炎的病人易转成慢性肝炎，是肝硬化、肝癌的主要病因。乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)属DNA嗜肝病毒科，主要是通过血液制品、母婴和性接触等途径传播，其复制过程涉及5步：结合、侵入、转录、翻译、基因复制和包装。目前对乙型肝炎尚缺乏专属性较强的治疗药物。国外对治疗病毒性肝炎新药的研制侧重于开发抗肝炎病毒药，在抗肝炎病毒药物的研究中取得一些进展。公认的疗效较好的抗乙型肝炎病毒药物主要为核苷类药物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。这些药物在体外或体内实验中，对HBV病毒有抑制作用。其作用机制为药物进入细胞内成为三磷酸化合物，通过底物的竞争，对病毒的聚合酶或反转录酶抑制，最终抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。核苷类似物抗HBV，具有疗效显著、服用方便、生物利用度高、患者耐受性良好等特点，不足之处是疗效欠持久、停药病情易反复，以及病毒发生耐药性变异。为控制乙型肝炎的蔓延，医学界还研究出有效的乙型肝炎疫苗，对公众进行免疫注射，主要用于预防，获得了良好效果。但对已感染HBV则无效。另外治疗慢性乙型肝炎采用的药物是α-干扰素(IFN)，兼具有抗病毒和免疫调节功能。综上所述，抗肝炎药物有非常大的市场需求，但是现在临床应用的抗肝炎药物普遍存在耐药性的问题，目前国际国内者在致力于成功地开发出能解决药物的耐药性，临床效率高且毒副作用较小的新一代抗乙型肝炎的药物。
技术实现思路
本专利技术人在前期研究成果的基础上，通过对合成的化合物进行抗乙型肝炎活性筛选，发现通式1结构的化合物具有显著的抗乙型肝炎作用。因此，本专利技术的目的在于提供一种通式1化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物：其中，R1、R2可以相同或不同，各自独立地选自：氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)2(C1-4烷基)、芳基、杂芳基或杂环烷基；各个R可以相同或不同，各自独立地选自：氢、C1-4烷基(任选被羟基、C1-4烷氧基或氨基取代)；L选自：-CH2-、-OCH2-、-NR’CH2-；R’选自：氢、C(O)C1-4烷基、C(O)2(C1-4烷基)；n选自：1、2或3。本专利技术的某些化合物可以不同的异构形式存在(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)。本专利技术涵盖所有这些异构体以及这些异构体的任意比例混合物。合适的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。可选择的酸加成盐为三氟乙酸盐。本专利技术的化合物可以溶剂化物(例如水合物)的形式存在，并且本专利技术涵盖所有这些溶剂化物。卤素包括氟、氯、溴和碘，例如为氟或氯。烷基为直链或支链，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。芳基具有6-18个、优选6-10个环原子，其实例包括(但不限于)苯基、萘基、二氢茚基、茚基及蒽基。杂芳基例如为芳族5或6元环，包括至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子，任选与一个或多个其它环稠合；或为其N-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基例如为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基。杂环烷基为5或6元饱和环基，包括至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子，其实例包括(但不限于)：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基。本专利技术的另一个方面提供通式1化合物，其中R1为氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基。本专利技术的另一个方面提供通式1化合物，其中R2为氢或C1-4烷基。本专利技术的另一个方面提供通式1化合物，其中L为-CH2-、-OCH2-或-NR’CH2-，R’为氢或C(O)C1-4烷基。在实施例中描述本专利技术的化合物。实施例化合物中的每个为本专利技术的另一个方面。因而，本专利技术提供以下化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物：(E)-3-((5-甲基嘧啶-4-基)亚甲基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)异吲哚-1-酮(MIDO-1)；(E)-3-((6-羟基嘧啶-4-基)亚甲基)-6-(哌嗪-1-基甲基)异吲哚-1-酮(MIDO-2)；(E)-5-乙基-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)亚甲基)-6-(吗啉-1-基甲基)异吲哚-1-酮(MIDO-3)；(E)-6-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-3-((2-氯嘧啶-4-基)亚甲基)异吲哚-1-酮(MIDO-4)；(E)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-((6-苯基嘧啶-4-基)亚甲基)异吲哚-1-酮(MIDO-5)。通过下述方法或通过调整的本领域已知方法制备本专利技术的化合物。本专利技术的另一个方面提供用于制备通式1化合物的方法，所述方法包括：其中，通式2化合物和通式3化合物在有机溶剂中，在碳酸铯作为碱的条件下，反应获得通式4化合物；通式4化合物和通式5化合物在有机溶液中，在无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或者有机碱例如三乙胺或吡啶的存在下，反应获得通式1化合物；其中，R1、R2、R、L、n的定义如本文所述，X表示卤素，优选氯或溴。在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其中含有上述的本专利技术化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。在进一方面，本专利技术提供了制备所述组合物的方法，所述方法包括将活性成分与稀释剂或载体混合。根据给药模式，药物组合物可以含有0.05-99wt％，例如0.05-80wt％，例如0.10-70wt％，例如0.10-50wt％活性成分，所有重量百分数基于整个组合物计算。本专利技术的药物组合物可以按照标准方式给药用于希望被治疗的病症，例如通过局部、口服、直肠或肠胃外给药。为了实现上述目的，可以将本专利技术化合物通过本领域已知的方式配制成例如气溶剂、干粉制剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂、水或油性溶液剂或混悬剂、乳剂、可分散散剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和无菌注射水或油性溶液剂或混悬剂。本专利技术的合适药物组合物适合以单位剂型用于口服给药，例如片剂或胶囊剂形式口服给药，其中含有0.1mg-1g活性成分。在另一方面，本专利技术的药物组合物适合用于静脉内、皮下或肌内注射。每个患者可以接受的例如静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg/kg至100mg/kg的化合物，例如为0.1mg/kg至20mg/kg的本专利技术化合物，该组合物每天给药1-4次。静脉内、皮下和肌内剂量可以通过单次快速静脉注射方式给药。或者，静脉内剂量可以通过在一段时间内连续输注的方式给予。或者，每个患者可以服用大约相当于非肠道日剂量的口服日剂量，所述组合物每天给药1-4次。本专利技术的目的还在于提供所述化合物或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式1化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物：

【技术特征摘要】
1.一种通式1化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物：其中，R1、R2可以相同或不同，各自独立地选自：氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)2(C1-4烷基)、芳基、杂芳基或杂环烷基；各个R可以相同或不同，各自独立地选自：氢、C1-4烷基(任选被羟基、C1-4烷氧基或氨基取代)；L选自：-CH2-、-OCH2-、-NR’CH2-；R’选自：氢、C(O)C1-4烷基、C(O)2(C1-4烷基)；n选自：1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1为氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基。3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物，其特征在于，所述R2为氢或C1-4烷基。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，所述L为-CH2-、-OCH2-或-NR’CH2-，R’为氢或C(O)C1-4烷基。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其选自：(E)-3-((5-甲基嘧啶-4-基)亚甲基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)异吲哚-1-酮(MIDO-1)；(E)-3-((6-羟基嘧啶-4-基)亚甲基)-6-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔宏，王永波，韩莹，刘洋，毕莉莉，张春红，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23