氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用，具体是(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮的多晶型及其制备方法和应用，本发明专利技术在(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮的基础上，进一步对(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮的多晶型进行研究，发现了α、β、γ、δ和ε五种晶型，本发明专利技术对于药物多晶型研究、筛选出最佳药效晶型具有重要意义，同时α、β、γ、δ和ε晶型将在此类抗肿瘤药物的疗效和剂型选择方面得到充分的体现和应用。

Deuterated dehydrogenation of phenyl compounds, Pennsylvania Justin polymorphs and preparation method and application thereof

\u672c\u53d1\u660e\u63d0\u4f9b\u4e86\u6c18\u4ee3\u8131\u6c22\u82ef\u57fa\u963f\u5915\u65af\u4e01\u7c7b\u5316\u5408\u7269\u7684\u591a\u6676\u578b\u53ca\u5176\u5236\u5907\u65b9\u6cd5\u548c\u5e94\u7528\uff0c\u5177\u4f53\u662f(3Z,6Z)\u20113\u2011\u82ef\u4e9a\u7532\u57fa\u20116\u2011((5\u2011\u53d4\u4e01\u57fa\u20111H\u2011\u54aa\u5511\u20114\u2011\u57fa)\u6c18\u4ee3\u4e9a\u7532\u57fa)\u54cc\u55ea\u20112,5\u2011\u4e8c\u916e\u7684\u591a\u6676\u578b\u53ca\u5176\u5236\u5907\u65b9\u6cd5\u548c\u5e94\u7528\uff0c\u672c\u53d1\u660e\u5728(3Z,6Z)\u20113\u2011\u82ef\u4e9a\u7532\u57fa\u20116\u2011((5\u2011\u53d4\u4e01\u57fa\u20111H\u2011\u54aa\u5511\u20114\u2011\u57fa)\u6c18\u4ee3\u4e9a\u7532\u57fa)\u54cc\u55ea\u20112,5\u2011\u4e8c\u916e\u7684\u57fa\u7840\u4e0a\uff0c\u8fdb\u4e00\u6b65\u5bf9(3Z,6Z)\u20113\u2011\u82ef\u4e9a\u7532\u57fa\u20116\u2011((5\u2011\u53d4\u4e01\u57fa\u20111H\u2011\u54aa\u5511\u20114\u2011\u57fa)\u6c18\u4ee3\u4e9a\u7532\u57fa)\u54cc\u55ea\u20112,5\u2011\u4e8c\u916e\u7684\u591a\u6676\u578b\u8fdb\u884c\u7814\u7a76\uff0c\u53d1\u73b0\u4e86\u03b1\u3001\u03b2\u3001\u03b3\u3001\u03b4\u548c\u03b5\u4e94\u79cd\u6676\u578b\uff0c\u672c\u53d1\u660e\u5bf9\u4e8e\u836f\u7269\u591a\u6676\u578b\u7814\u7a76\u3001\u7b5b\u9009\u51fa\u6700\u4f73\u836f\u6548\u6676\u578b\u5177\u6709\u91cd\u8981\u610f\u4e49\uff0c\u540c\u65f6\u03b1\u3001\u03b2\u3001\u03b3\u3001\u03b4\u548c\u03b5\u6676\u578b\u5c06\u5728\u6b64\u7c7b\u6297\u80bf\u7624\u836f\u7269\u7684\u7597 The choice of effect and dosage form is fully embodied and applied.

【技术实现步骤摘要】
氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学
，涉及氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮属于氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型，其结构式为：(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮是以海洋曲霉菌的环二肽Phenylahistin的衍生物脱氢苯基阿夕斯丁(Plinabulin，处于三期临床)为先导化合物，通过结构改造获得的一种新型微管蛋白结合剂，具有良好的抗肿瘤活性，并且能够克服紫杉醇的耐药性，它选择性作用于内皮微管蛋白的秋水仙碱结合位点附近，抑制微管蛋白聚合，阻断微管形成，使细胞停在有丝分裂早期，进而诱导细胞死亡。同时抑制新生血管生成，阻断癌细胞供养，从而协同抑制癌细胞的快速增值。经研究，(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮IC50低于其类似物plinabulin，但其水溶性却只有39.90ng/mL，严重制约了其在临床药物中的应用。前期，本专利技术申请人通过大量研究已经取得制备(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的关键技术。且申请了国家专利技术专利，专利名称为氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗瘤的药物中的应用，专利申请号为201510293269.8。药物多晶型是药物研发中的常见现象，同一药物分子的不同晶型在外观、熔点、溶解度、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，对药品多晶型的研究筛选很有必要。然而目前还没有关于(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的晶型及其制备方法的报道。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的是提供了氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：如式(I)所示的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.415°，11.512°，12.271°，13.126°，13.618°，14.824°，16.011°，16.282°，17.287°，17.278°，17.608°，18.134°，18.408°，19.461°，19.735°，20.745°，21.350°，22.344°，23.198°，24.874°，25.168°，26.997°，27.621°，28.479，2θ衍射角误差为±0.2°；所述α晶型的X射线粉末衍射谱图与图1一致。所述的α晶型的制备方法包括以下步骤：在碱性条件下，异氰基乙酸乙酯、三甲基乙酸酐环合得5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯；将5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯用甲酰胺溶剂加热转换为咪唑环，再经氢化铝锂还原，二氧化锰氧化，氘代硼氢化钠还原，二氧化锰再氧化得到5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-氘代甲醛；将甘氨酸酐用乙酸酐溶剂解得1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮；在碱性条件下，将5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-氘代甲醛与1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮缩合，再与苯甲醛缩合并纯化处理，得到淡黄色粉末状结晶的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮α晶型。本专利技术还提供了(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有7.629°，8.052°，8.958°，12.967°，15.327°，16.195°，16.606°，17.410°，23.194°，23.760°，24.129°，24.419°，25.256°，26.465°，29.213°，2θ衍射角误差为±0.2°。所述β晶型的X射线粉末衍射谱图与图2一致。所述的β晶型的制备方法，包括以下步骤：用溶剂在15℃-80℃加热条件下将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至20-30℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水的单一溶剂或两种或多种混合的溶剂。进一步的，所述溶剂为水和甲醇的体积比为V水：V甲醇＝1：1000至3：100的混合溶剂，加热溶解温度为60-80℃。进一步的，制得的所述β晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，外观为立方体状，经X射线单晶衍射分析为单斜晶系单晶、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图3一致，熔点为263.6-264.4℃。本专利技术还提供了(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的γ晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.075°，12.986°，16.217°，19.709°，24.441°，2θ衍射角误差为±0.2°。所述晶型的X射线粉末衍射谱图与图4一致。所述的γ晶型的制备方法，包括以下步骤：使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水的单一溶剂或至少两种混合的溶剂，在15℃-80℃加热条件下将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至15-20℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型。进一步的，所用溶剂为水和甲醇的体积比为V水：V甲醇＝3：100至1：5，加热溶解温度为25-50℃。进一步的，制得的所述γ晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合两分子甲醇，外观为菱形状，经X射线单晶衍射分析为三斜晶系单晶、空间群为P-1、解析结构式与图5一致，熔点为263.6-265.1℃。本专利技术还提供了一种(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.075°、9.145°、12.988°、14.740°、16.201°、17.545°、18.367°、19.084°、19.724°、22.781°、23.710°、24.422°、25.279°、26.485°、27.867°、29.234°，2θ衍射角误差为±0.2°。所述δ晶型的X射线粉末衍射谱图与图6一致。所述的δ晶型的制备方法，包括以下步骤：使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式（

【技术特征摘要】
1.如式（）所示的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.415°，11.512°，12.271°，13.126°，13.618°，14.824°，16.011°，16.282°，17.287°，17.278°，17.608°，18.134°，18.408°，19.461°，19.735°，20.745°，21.350°，22.344°，23.198°，24.874°，25.168°，26.997°，27.621°，28.479，2θ衍射角误差为±0.2°；（）。2.根据权利要求1所述的α晶型，其特征在于，所述α晶型的X射线粉末衍射谱图与图1一致。3.根据权利要求1所述的α晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在碱性条件下，异氰基乙酸乙酯、三甲基乙酸酐环合得5-（叔丁基）噁唑-4-甲酸乙酯；将5-（叔丁基）噁唑-4-甲酸乙酯用甲酰胺溶剂加热转换为咪唑环，再经氢化铝锂还原，二氧化锰氧化，氘代硼氢化钠还原，二氧化锰再氧化得到5-（叔丁基）-1H-咪唑-4-氘代甲醛；将甘氨酸酐用乙酸酐溶剂解得1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮；在碱性条件下，将5-（叔丁基）-1H-咪唑-4-氘代甲醛与1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮缩合，再与苯甲醛缩合并纯化处理，得到淡黄色粉末状结晶的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮α晶型。4.(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，其特征在于：X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有7.629°，8.052°，8.958°，12.967°，15.327°，16.195°，16.606°，17.410°，23.194°，23.760°，24.129°，24.419°，25.256°，26.465°，29.213°，2θ衍射角误差为±0.2°。5.根据权利要求4所述的β晶型，其特征在于，所述β晶型的X射线粉末衍射谱图与图2一致。6.根据权利要求4所述的β晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：用溶剂在15℃-100℃条件下将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至20-30℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水的单一溶剂或两种或多种混合的溶剂。7.根据权利要求6所述的β晶型的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水和甲醇的体积比为V水：V甲醇=1：1000至3：100的混合溶剂，加热溶解温度为60-80℃。8.根据权利要求6所述的β晶型的制备方法，其特征在于，制得的所述β晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，外观为立方体状，经X射线单晶衍射分析为单斜晶系单晶、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图3一致，熔点为263.6-264.4℃。9.(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的γ晶型，其特征在于：X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.075°，12.986°，16.217°，19.709°，24.441°，2θ衍射角误差为±0.2°。10.根据权利要求9所述的γ晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射谱图与图4一致。11.根据权利要求9所述的γ晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水的单一溶剂或至少两种混合的溶剂，在15℃-100℃条件下将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至15-20℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型。12.根据权利要求11所述的γ晶型的制备方法，其特征在于，所用溶剂为水和甲醇的体积比为V水：V甲醇=3：100至1：5，加热溶解温度为25-50℃。13.根据权利要求11所述的γ晶型的制备方法，其特征在于，制得的所述γ晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合两分子甲醇，外观为菱形状，经X射线单晶衍射分析为三斜晶系单晶、空间群为P-1、解析结构式与图5一致，熔点为263....

【专利技术属性】
技术研发人员：李文保，王世潇，丁忠鹏，侯英伟，管华诗，
申请(专利权)人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37