普那布林组合物制造技术

本文公开了普那布林多晶型物、组合物、它们作为治疗剂的用途和制备。特别地，一些实施方案涉及结晶形式的普那布林一水合物。

Perna brin composition

F Bernard Brin do crystals, compositions and their use as therapeutic agents are disclosed in this paper. In particular, some embodiments involve the crystallization of the PN brin hydrate.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】普那布林组合物通过引用并入任何优先权申请本申请要求2015年7月13日提交的标题为普那布林组合物的第62/191990号美国临时申请的权益，所述申请的公开内容通过引用整体并入本文。
技术介绍

本专利技术涉及化学和医药的领域。更具体地，本专利技术涉及普那布林(plinabulin)的形式和组合物及其制备。相关技术的描述普那布林是从海洋和陆生的曲霉属菌种中发现的二酮哌嗪苯基阿夕斯丁(phenylahistin)(月卞三甲氯铵)的合成类似物。普那布林在结构上不同于秋水仙碱及其康普瑞汀(combretastatin)样类似物(例如，康普瑞汀磷酸盐)并且在微管蛋白单体上的秋水仙碱结合位点处或其附近结合。先前的研究表明与秋水仙碱相比，在低浓度下的普那布林诱导血管内皮细胞微管蛋白解聚和单层透过性，并且表明普那布林诱导Jurkat白血病细胞内的细胞凋亡。普那布林在患有晚期恶性肿瘤(肺癌、前列腺癌和结肠癌)的患者中作为单一试剂的研究表现出良好的药代动力学、药效学和安全特性。专利技术概述一些实施方案涉及普那布林一水合物。其它实施方案涉及结晶形式的普那布林一水合物。一些实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物的总重量，具有大于约90重量％的普那布林。其它实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物中除了水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸以外的分子的总重量，具有大于约99重量％的普那布林。一些实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物除了水以外的总重量，含有普那布林和不大于约1.9重量％的杂质。其它实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物中非溶剂分子的总重量，含有普那布林和不大于约1重量％的除了溶剂分子以外的杂质。一些实施方案涉及普那布林组合物，其基于HPLC分析，具有普那布林和不大于约1重量％的杂质。一些实施方案涉及制备普那布林一水合物或普那布林组合物的方法。附图简述图1为结晶形式的普那布林一水合物的X射线粉末衍射(XRPD)图。图2示出含有结晶形式的普那布林一水合物的样品的偏振光显微镜(PLM)图。图3A示出结晶形式的普那布林一水合物(形式1)的热重(TGA)；图3B示出结晶形式的普那布林一水合物(形式1)的数字扫描量热法(DSC)分析结果；以及图3C示出动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。图4为结晶形式2的XRPD图。图5示出含有结晶形式2的样品的PLM图。图6A示出结晶形式2的TGA分析，以及图6B示出结晶形式2的DSC分析结果。图7为结晶形式3的XRPD图。图8示出含有结晶形式3的样品的PLM图。图9A示出结晶形式3的TGA分析；以及图9B示出结晶形式3的DSC分析结果。图10是结晶形式4的XRPD图。图11示出含有结晶形式4的样品的PLM图。图12A示出结晶形式4的TGA分析；以及图12B示出结晶形式4的数字扫描量热法(DSC)分析结果。图13是结晶形式5的XRPD图。图14示出结晶形式5的TGA分析。图15示出结晶形式5的DSC分析结果。图16是结晶形式6的XRPD图。图17示出结晶形式6的TGA分析。图18示出结晶形式6的DSC分析结果。图19是结晶形式7的XRPD图。图20示出结晶形式7的TGA。图21示出结晶形式7的DSC分析结果。图22是结晶形式8的XRPD图。图23示出结晶形式8的TGA。图24示出结晶形式8的DSC分析结果。图25是结晶形式9的XRPD图。图26示出结晶形式9的TGA分析。图27示出结晶形式9的DSC分析结果。图28示出普那布林多晶形式的互变现象。图29是制备普那布林一水合物组合物的流程图。优选实施方案的详述普那布林，即(3Z,6Z)-3-亚苄基-6-{[5-(2-甲基-2-丙基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2,5-哌嗪二酮，是天然化合物苯基阿夕斯丁的合成类似物。可以根据在美国专利7,064,201和7,919,497(其通过引用整体并入)中详述的方法和工序容易地制备普那布林。一些实施方案涉及普那布林的多晶型物和溶剂化物(例如，水合物)和包含普那布林的药物组合物，一些实施方案包括制备方法和治疗方法。特别地，一些实施方案涉及普那布林一水合物。普那布林一水合物普那布林一水合物(形式1)是普那布林的稳定的结晶形式。普那布林一水合物(形式1)的X射线粉末衍射(PXRD)图基本上与图1所示相同，对应的制成表的峰值数据示于表1中。表1.普那布林一水合物(形式1)的X射线粉末衍射(PXRD)图的峰值数据角度(2-θ)强度(％)D值(埃)8.14100.010.85411.166.27.92313.0819.76.76413.914.96.36314.135.36.26314.836.25.96915.505.25.71416.068.15.51516.2913.45.43717.647.25.02318.474.94.79919.176.84.62719.356.24.58319.798.94.48220.885.64.25122.426.23.96322.878.43.88623.8713.43.72624.2314.43.67024.5317.03.62625.388.23.50626.5910.83.35027.194.83.27727.445.53.24827.954.83.19028.905.03.08729.349.53.041在一些实施方案中，本文所述的普那布林一水合物(形式1)包括表现出如下X射线粉末衍射图的结晶形式，即所述衍射图包括选自2θ为约8.1°、约13.1°、约16.3°、约23.9°、约24.2°、约24.5°和约26.6°的峰中的至少三个特征峰。在一些实施方案中，本文所述的普那布林一水合物(形式1)包括表现出如下X射线粉末衍射图的结晶形式，即所述衍射图至少包括2θ为约8.1°、约13.1°、约16.3°、约23.9°、约24.2°、约24.5°和约26.6°的峰。在一些实施方案中，本文所述的普那布林一水合物(形式1)包括表现出如下X射线粉末衍射图的结晶形式，即所述衍射图至少包括2θ为约8.1°、约13.1°、约16.1°、约16.3°、约19.8°、约22.9°、约23.9°、约24.2°、约24.5°、约26.6°和约29.3°的峰。如本领域所熟知的，由于实验变化性，当在不同的仪器上测量X射线衍射图时，如果两个θ(2θ)值相差在0.2°(即，±0.2°)内，则假定峰的位置相等。例如，美国药典规定，如果10个最强衍射峰的角度设定与参照材料的角度设定相差(agreeto)在±0.2°内，并且峰的相对强度变化不大于大于20％，则确认相同。因此，假定在本文所列举的位置的0.2°内的峰位置是相同的。除非另有说明，否则本文所列举的所有X射线衍射角度均基于铜K-α源。图3B示出普那布林一水合物(形式1)的结晶形式的数字扫描量热法(DSC)分析结果。如图3B所示，普那布林一水合物(形式1)的结晶形式的熔点为约267℃；普那布林一水合物(形式1)的结晶形式具有在约141℃和约267℃具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。普那布林一水合物(形式1)的晶体形式比其它多晶型物形式更稳定。与其它多晶型物形式相比，普那布林一水合物(形式1)可以在DVS和干燥测试中保持稳定，而所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
普那布林一水合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.13 US 62/191,9901.普那布林一水合物。2.如权利要求1所述的普那布林一水合物，其为结晶形式。3.如权利要求2所述的普那布林一水合物，其表现出包括选自2θ为约8.1°、约13.1°、约16.3°、约23.9°、约24.2°、约24.5°和约26.6°的峰中的至少三个特征峰的X射线粉末衍射图。4.如权利要求2所述的普那布林一水合物，其表现出至少包括2θ为约8.1°、约13.1°、约16.3°、约23.9°、约24.2°、约24.5°和约26.6°的峰的X射线粉末衍射图。5.如权利要求2所述的普那布林一水合物，其表现出至少包括2θ为约8.1°、约13.1°、约16.1°、约16.3°、约19.8°、约22.9°、约23.9°、约24.2°、约24.5°、约26.6°和约29.3°的峰的X射线粉末衍射图。6.如权利要求2所述的普那布林一水合物，其中所述结晶形式的熔点为约267℃。7.如权利要求1所述的普那布林一水合物，其具有在约141℃和约267℃处具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。8.普那布林组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约50重量％的权利要求1至7中任一项所述的普那布林一水合物。9.如权利要求8所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约75重量％的所述普那布林一水合物。10.如权利要求8所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约90重量％的所述普那布林一水合物。11.如权利要求8所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约95重量％的所述普那布林一水合物。12.如权利要求8所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约98重量％的所述普那布林一水合物。13.如权利要求8所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约99重量％的所述普那布林一水合物。14.普那布林组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约90重量％的普那布林。15.如权利要求14所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约92重量％的普那布林。16.普那布林组合物，其基于所述组合物中除了水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸以外的分子的总重量，含有大于约99重量％的普那布林。17.普那布林组合物，其基于所述组合物除了水以外的总重量，含有普那布林和不大于约1.9重量％的杂质。18.如权利要求17所述的组合物，其基于所述组合物中除了水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸以外的分子的总重量，含有不大于约0.9重量％的除了二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸之外的杂质。19.普那布林组合物，其基于所述组合物中非溶剂分子的总重量，含有普那布林和不大于约1重量％的除了溶剂分子以外的杂质。20.普那布林组合物，其基于HPLC分析，含有普那布林和不大于约1重量％的杂质。21.无菌容器，其包含固体形式的权利要求1至7中任一项所述的普那布林一水合物。22.制备权利要求1至7中任一项所述的普那布林化合物或权利要求8至21中任一项所述的普那布林组合物的方法，包括：将普那布林和第一溶剂系统合并以形成第一混合物；将所述第一混合物加热到约50℃至90℃的温度；以及冷却所述第一混合物以形成第一沉淀物。23.如权利要求22所述的方法，还包括在冷却所述第一混合物之前进行过滤。24.如权利要求22或23所述的方法，还包括在加热之前将水加入所述第一混合物。25.如权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂系统为水、醇，或水和醇的混合物。26.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄岚，阿尼路达·辛格，
申请(专利权)人：万春药业公司，
类型：发明
国别省市：美国,US