一种新型替尼类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种结构式(Ⅰ)所示的新型替尼类化合物，其中，R

A new type of compound and its preparation and Application

The present invention provides a new type of R compound which is shown in structural formula (I).

【技术实现步骤摘要】
一种新型替尼类化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种新型替尼类化合物及其制备方法，及其在制备抗肿瘤化合物中的应用。
技术介绍
吉非替尼(Gefitinib，伊瑞可，易瑞沙)是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂，是第一个被批准用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物。其结构式如下：吉非替尼药物小分子可以和表皮生长因子受体络氨酸激酶进行可逆的结合，从而竞争性阻止ATP与络氨酸激酶相结合，从而阻止络氨酸激酶自身的磷酸化。这将阻断细胞抗凋亡信号以及细胞增殖信号通路的转导，从而抑制癌细胞的增长。吉非替尼的耐受性良好，对非小细胞肺癌具有良好的治疗效果，正是由于吉非替尼对非小细胞肺癌良好的疗效。尽管非小细胞肺癌与EGFR以及相应配体的过量表达有关，但是并没有直接的证据能够表明EGFR以及相应配体的过量表达程度与吉非替尼药物疗效之间的关系。临床结果显示，吉非替尼对没有吸烟史的患者，女性患者以及日本患者具有较好的疗效。后续的研究发现，对于具有EGFR络氨酸激酶区基因突变的患者，往往具有较好的疗效。这种突变是由于19号外显子碱基缺失以及21号外显子突变所造成的。这些患者使用吉非替尼进行治疗的效果往往较化疗的治疗效果好。所以在非小细胞肺癌的治疗中，采用基因筛选的方式来确定患者治疗的方式，吉非替尼在具有的这类突变的患者中具有55％的有效治疗率。在安全性方面，吉非替尼的不良反应主要是皮疹与腹泻。在与化疗相比，采用吉非替尼治疗的患者在生命质量以及病症改善方面均具有优势。吉非替尼的系列化合物如厄洛替尼、埃克替尼等，也已经广泛的应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。因此，在保留喹唑啉环系骨架结构的基础上，如何设计得到吉非替尼的系列化合物，对寻找新的抗肿瘤药物具有重要的意义。
技术实现思路
为了解决以上技术问题，本专利技术的目的在于提供一种新型替尼类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提供了一种结构式(Ⅰ)所示的新型替尼类化合物：其中，R1选自芳基或杂芳基，其中芳基或芳杂基被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、炔基、氰基、三氟甲基、甲氧基、卤代苄基所取代；R2为1,4,7,10-四氮杂环十二烷或1,4,7-三氮杂环壬烷。其中，烷基为乙基。卤素为氟、氯、溴、碘中的一种。本专利技术的新型替尼类化合物具体为：本专利技术结构式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，如下所示：当R2为1,4,7,10-四氮杂环十二烷时，其合成路线为：当R2为1,4,7-三氮杂环壬烷时，其合成路线为：本专利技术还提供了所述的新型替尼类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术又提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的结构式(Ⅰ)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体。本专利技术又提供了所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的替尼类化合物对A549和A431细胞系均有明显抑制作用，能明显促进A549的细胞凋亡，并且效果明显优于吉非替尼。附图说明图1为本专利技术化合物在1μM浓度时对A549细胞凋亡的影响；图2为本专利技术化合物在3μM浓度时对A549细胞凋亡的影响；图3为本专利技术化合物在5μM浓度时对A549细胞凋亡的影响；图4为吉非替尼在5μM的浓度时对A549细胞凋亡的影响；图5为本专利技术化合物与EGFR蛋白分子的对接结果图；图1～4的流式细胞图中横，纵坐标代表的是两个检测指标的相对荧光强度。其中横坐标代表FITC的荧光强度，纵坐标代表PI的荧光强度；R2：(AnnexinV-FITC)-/PI+，此区域的细胞为坏死细胞，也可能有少数的晚期凋亡细胞在其中，甚至机械损伤的细胞也包含其中；R3:(AnnexinV+FITC)+/PI+，此区域的细胞为晚期凋亡细胞；R4：(AnnexinV-FITC)-/PI-，此区域的细胞为活细胞；R5：(AnnexinV-FITC)+/PI-，此区域的细胞为早期凋亡细胞。具体实施方式下面结合实施例，进一步阐述本专利技术。实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例1(3-氯-4-氟苯基)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)-胺的制备步骤一：(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉)-6-基-乙酸酯的合成在50mL的圆底烧瓶加入6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(1g，5.2mmol)，醋酸酐(20mL)及吡啶(4mL)，体系在100℃下反应6h，TLC检测原料反应完全。将反应体系冷却至室温，将圆底烧瓶放至冰水浴搅拌。然后将悬浊液转移至500mL圆底烧瓶中，在冰水浴的条件下，加入300mL冰水，搅拌20min，有大量白色固体析出。抽滤，然后用水洗涤滤饼两次，放入烘箱干燥，所得白色固体即为(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉)-6-基-乙酸酯，收率51％。步骤二：4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯的合成在50mL圆底烧瓶中加入步骤一制得的(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉)-6-基-乙酸酯(1g)、二氯亚砜(15mL)、N,N-二甲基甲酰胺(75μL)，于90℃下反应2h。TLC检测反应完全。待反应体系冷却至室温，将体系减压旋蒸，旋干后在冰水浴的条件下向圆底烧瓶中加入30mL冰水，并剧烈搅拌。然后将悬浊液转移至分液漏斗中，并加入60mL三氯甲烷和30mL饱和氯化钠水溶液萃取。将所得的三氯甲烷溶液干燥后，过滤除去硫酸钠，将三氯甲烷溶液减压旋蒸，得白色固体即为4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯，收率90.2％。步骤三：4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯的合成在250mL圆底烧瓶中加入步骤二制得的4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(1.1g)、150mL乙腈、3-氯-4-氟苯胺(0.96g，1.2eq)。将反应体系加热至90℃，反应持续1h。TLC检测反应完全，并可观察到产生大量沉淀。待反应体系冷却后，抽滤，用乙腈洗涤滤饼，放入烘箱干燥，所得白色固体即为4–((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯，收率91.2％。步骤四：4–((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-醇的合成在100mL的圆底烧瓶中加入步骤三制得的4–((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(1g)、甲醇(40mL)及质量分数为25％的氨水2mL，将反应体系加热至75℃冷凝回流反应2h，反应体系中有大量白色固体析出。TLC检测原料反应完全。待反应体系慢慢冷却到室温，将悬浊液过滤，用甲醇洗涤滤饼两次，放入烘箱干燥，即得4–((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-醇，收率72％。步骤五：1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1,4,7-三羧酸三叔丁酯的合成在200mL的圆底烧瓶中加入1,4,7,10-四氮杂环十二烷(2g)、三氯甲烷(50mL)、三乙胺(11.2mL，7.2eq)于室温下搅拌，将30mL溶解有二碳酸二叔丁酯(6.87g，2.7eq)的三氯甲烷溶液在室温恒速滴加进体系，反应6h后，TLC点板检测反应结束，减压旋蒸浓缩，柱层析分离提纯(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到1,4,7,10-四氮杂环十二烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式(Ⅰ)所示的新型替尼类化合物：

【技术特征摘要】
1.结构式(Ⅰ)所示的新型替尼类化合物：其中，R1选自芳基或杂芳基，其中芳基或芳杂基被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、炔基、氰基、三氟甲基、甲氧基、卤代苄基所取代；R2为1,4,7,10-四氮杂环十二烷或1,4,7-三氮杂环壬烷。2.根据权利要求1所述的新型替尼类化合物，其特征在于，烷基为乙基。3.根据权利要求1所述的新型替尼类化合物，其特征在于，卤素为氟、氯、溴、碘中的一种。4.根据权利要求1所述的新型替尼类化合物，其特征在于，所述化合物为：(3-氯-4-氟苯基)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-4-基)-胺；(3-溴苯基)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-4-基)-胺；(4-溴-2-氟苯基)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-4-基)-胺；(3-溴-4-氟苯基)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)-胺；(3-氯-4-((3-氟苄基)甲氧基)苯基)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-4-基)-胺；(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)-胺；(3-三氟甲基苯基)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-4-基)-胺；(3-氯苯)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-4-基)-胺；(3-甲氧基苯基)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-4-基)-胺；(3-氟苯基)-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-4-基)-胺；(3-碘苯基)-(7-甲氧基6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-4-基)-胺；(2,4-二氯苯基)-(7-甲氧基6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-4-基)-胺；5-(7-甲氧基-6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-4-基)氨基-2-氟苯腈；(4-溴-2-乙基苯基)-(7-甲氧基6-(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔仁忠，巨一揽，李超，袁熙，周航，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京,11