T细胞受体特异性抗体制造技术

本发明专利技术涉及抗体或其结合片段，其与包含至少两种不同TCR Vα链但少于所有TCR Vα链的部分的T细胞受体可变α链(TCR Vα)结合，或与包含至少两种不同TCR Vβ链但少于所有TCR Vβ链的部分的T细胞受体可变β链(TCR Vβ)结合。

T cell receptor specific antibody

The invention relates to an antibody or its binding fragment, binding to a T cell receptor variable alpha chain (TCR V alpha) containing at least two different TCR V alpha chains but less than all of the parts of the TCR V alpha chain, or with a T cell receptor variable beta chain containing at least two different TCR V beta chains but less than all TCR V beta chains.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】T细胞受体特异性抗体
本专利技术涉及与包含至少两种不同TCRVα链但少于所有TCRVα链的部分的T细胞受体可变α链(TCRVα)结合的抗体或其结合片段，或者与包含至少两种不同TCRVβ链但少于所有TCRVβ链的部分的T细胞受体可变β链(TCRVβ)结合的抗体或其结合片段。此外，本专利技术涉及抗体或其结合片段用于消耗T细胞亚群的用途。
技术介绍
T细胞以其在免疫系统中的核心作用，通常提供对病原体或恶性细胞的保护。每个T细胞表达单一形式的T细胞受体(TCR)--T细胞用于识别感染的或修饰的细胞的结构。然而，在一些情况下，T细胞可以是致病性的并且攻击并破坏健康组织，如发生在自身免疫性疾病，例如多发性硬化症(MS)中。此外，作为快速分裂的细胞，T细胞易于发生导致高度侵袭性T细胞白血病(TCL)的基因突变。每个TCR是由一条可变α(Vα)链和一条可变β(Vβ)链组成的异源二聚体。每条链又由一个恒定(C)区和一个可变(V)区组成。人类基因组中只有一个或两个基因片段分别编码人类α链和β链的恒定区。然而，存在编码用于产生人类Vα链的全部库的α可变区(AV)的45种不同基因片段，和编码人类Vβ链(BV)的全部库的47种可变基因片段(BV)。不需要的T细胞引起多种疾病。例如，T细胞可经历导致T细胞白血病的恶性转化。具有特定TCR的T细胞可以被激活，并以异常的方式攻击正常的身体结构，如在各种形式的T细胞介导的自身免疫中发生的。本文中的实例是多发性硬化症、胰岛素依赖型1型糖尿病和牛皮癣等等。正常的T细胞还可以介导针对正常同种异体细胞的不需要的应答，如在宿主对移植物应答中发生的，其中存在于骨髓或干细胞受体中的T细胞攻击移植以重建新造血系统的供体细胞。相反地，在移植的供体T细胞基于对同种异体差异的识别而攻击受体组织时，可发生移植物抗宿主病。最近，表达转基因TCR的工程改造的T细胞已经成为用于治疗癌症或病毒疾病的药物。在某些情况下，这些T细胞可能导致受体患者发生不需要的反应，因而由于其不期望的毒性而变成不需要的T细胞。与TCR结合的抗体可以是消除患者不需要的T细胞的有力工具。泛特异性TCR抗体识别所有的Vα链或Vβ链。泛特异性的单克隆抗体(mab)可以用于消耗进行骨髓/干细胞移植的患者体内的导致干细胞排斥的T细胞。泛特异性单克隆抗体可以用于在移植前消耗所有残留的患者T细胞。因为这些泛特异性的单克隆抗体会导致所有TCR的缺失，所以它们只能在有限的情况下使用，由于患者的免疫系统不再可以通过其TCR臂发挥作用。识别单个TCRVα链或Vβ链的单特异性单克隆抗体主要具有作为研究工具的价值。但是，如今它们的治疗用途受到限制，由于为了靶向所有可能的不需要的表达特异性TCR的T细胞，将需要产生不同抗体的大型库，即与45种不同Vα链特异性结合的45种抗体和与47种不同Vβ链特异性结合的47种抗体的大型库。因此，需要产生大型抗体库，以允许将基于其特异性TCR表达的所有可能不需要的T细胞消耗掉。因此需要在不消耗所有TCR群体下允许消耗特定TCR群体和特定T细胞群体且不受上述某些限制的抗体。
技术实现思路
在此背景下，本专利技术的一个目的是提供在不消耗所有TCR群体下允许消耗特定TCR群体和特定T细胞群体的抗体。本专利技术的另一目的是提供抗体或其片段及其在治疗中的用途。在本专利技术的背景下，描述了与不同TCR可变链结合的抗体。在某些实施方式中，抗体可以与属于不同亚家族的不同TCR可变链结合。因此，该抗体似乎能够特异性地消耗T细胞亚群而不消耗全部T细胞库。因此，用这种抗体治疗的患者将保持免疫活性，以通过未与抗体接触的存在的剩余T细胞来应答病原体挑战。这类抗体可以被认为是簇特异性TCR单克隆抗体。看来可以得出结论，可以使用尤其是下文描述的方法来获得其它的簇特异性TCR单克隆抗体。在此背景下，本申请的第一方面涉及与包含至少两种不同TCRVα链但少于所有TCRVα链的部分的T细胞受体可变α链(TCRVα)结合的抗体或其结合片段或与包含至少两种不同TCRVβ链但少于所有TCRVβ链的部分的T细胞受体可变β链(TCRVβ)结合的抗体或其结合片段。在优选的实施方式中，该部分的TCRVα链包含属于至少两种不同TCRVα链亚家族的至少两种不同TCRVα链，或者其中该部分的TCRVβ链包含属于至少两种不同TCRVβ链亚家族的至少两种不同TCRVβ链。在其它优选的实施方式中，该部分的TCRVα链包含至少3种、或至少4种、或至少5种或至少6种不同TCRVα链，或者该部分的TCRVβ链包含至少3种、或至少4种、或至少5种或至少6种不同TCRVβ链。在另一优选的实施方式中，该部分的TCRVα链包含在T细胞上表达的TCRVα链总量的至少5％、或至少10％、或至少25％、或至少30％、或至少40％、或至少50％，或者其中该部分的TCRVβ链包含在T细胞上表达的TCRVβ链总量的至少5％、或至少10％、或至少25％、或至少30％、或至少40％、或至少50％。在具体的实施方式中，抗体或其结合片段与部分的TCRVβ链结合。在进一步的实施方式中，该部分包含属于至少两种不同亚家族的至少两种不同TCRVβ链，该至少两种不同亚家族选自包括BV4、BV6、BV7、BV12、BV14、BV18、BV20、BV21、BV23、BV24和BV29的组，特别是包括BV12、BV14、BV18、BV24和BV29的组。在另一实施方式中，该部分包含属于选自包括以下各项的组的至少两种不同亚家族的至少两种不同TCRVβ链：BV7、BV12、BV25和BV28。在又一个实施方式中，该部分包含选自包括以下各项的组的至少2种、优选至少3种、更优选至少4种不同TCRVβ链：TRBV7-3、TRBV12-3、TRBV12-4、TRBV25-1、TRBV28。在具体的实施方式中，该部分包含选自包括以下各项的组的至少2种、优选至少3种、更优选至少4种不同TCRVβ链：TRBV7-2、TRBV7-3、TRBV12-3、TRBV12-4、TRBV25-1、TRBV28。在另一具体实施方式中，该部分包含选自包括以下各项的组的至少2种、优选至少3种、更优选至少4种不同TCRVβ链：TRBV2、TRBV5-6、TRBV6-5、TRBV7-3、TRBV7-9、TRBV10-3、TRBV12-3、TRBV12-4、TRBC12-5、TRBV21-1、TRBV6-7、TRBV24-1、TRBV25-1、TRBV28。如从随后的描述中将变得清楚的是，根据本专利技术的抗体或结合片段能够消耗表达包含至少两种不同TCRVα链的部分的TCRVα链的T细胞亚群，或者能够消耗表达包含至少两种不同TCRVβ链的部分的TCRVβ链的T细胞亚群。本专利技术的示例性抗体是包含轻链可变区和/或重链可变区的克隆15B4，其中轻链可变区至少包含SEQIDNo：212所示或与其具有至少80％同一性的序列的CDR1、SEQIDNo：213所示或与其具有至少80％同一性的序列的CDR2、和/或SEQIDNo：214所示或与其具有至少80％同一性的序列的CDR3；和/或其中重链可变区至少包含SEQIDNo：215所示或与其具有至少80％同一性的序列的CDR1、SEQIDNo：216所示或与其具有至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗体或其结合片段，其与包含至少两种不同TCR Vα链但少于所有TCR Vα链的部分的T细胞受体可变α链(TCR Vα)结合或者与包含至少两种不同TCR Vβ链但少于所有TCR Vβ链的部分的T细胞受体可变β链(TCR Vβ)结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.01 EP 15170154.71.一种抗体或其结合片段，其与包含至少两种不同TCRVα链但少于所有TCRVα链的部分的T细胞受体可变α链(TCRVα)结合或者与包含至少两种不同TCRVβ链但少于所有TCRVβ链的部分的T细胞受体可变β链(TCRVβ)结合。2.根据权利要求1所述的抗体或其结合片段，其中所述部分的TCRVα链包含属于至少两种不同TCRVα亚家族的至少两种不同TCRVα链，或者其中所述部分的TCRVβ链包含属于至少两种不同TCRVβ链亚家族的至少两种不同TCRVβ链。3.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段与所述部分的TCRVβ链结合。4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其结合片段，其中所述部分包含属于选自包括以下各项的组的至少两种不同亚家族的至少两种不同TCRVβ链：BV7、BV12、BV25和BV28。5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其结合片段，其中所述部分包含选自包括以下各项的组的至少2种、优选至少3种、更优选至少4种不同TCRVβ链：TRBV7-3、TRBV12-3、TRBV12-4、TRBV25-1、TRBV28。6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其结合片段，其中所述部分包含选自包括以下各项的组的至少2种、优选至少3种、更优选至少4种不同TCRVβ链：TRBV7-2、TRBV7-3、TRBV12-3、TRBV12-4、TRBV25-1、TRBV28。7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其结合片段，其中所述部分包含选自包括以下各项的组的至少2种、优选至少3种、更优选至少4种不同TCRVβ链：TRBV2、TRBV5-6、TRBV6-5、TRBV7-3、TRBV7-9、TRBV10-3、TRBV12-3、TRBV12-4、TRBC12-5、TRBV21-1、TRBV6-7、TRBV24-1、TRBV25-1、TRBV28。8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其结合片段，其中所述抗体或其结合片段能够消耗表达包含至少两种不同TCRVα链的部分的TCRVα链的T细胞亚群或者能够消耗表达包含至少两种不同TCRVβ链的部分的TCRVβ链的T细胞亚群。9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其结合片段，其包含轻链可变区和/或重链可变区，其中所述轻链可变区至少包含SEQIDNo：212所示或与其具有至少80％同一性的序列的CDR1、SEQIDNo：213所示或与其具有至少80％同一性的序列的CDR2、和/或SEQIDNo：214所示或与其具有至少80％同一性的序列的CDR3；和/或其中所述重链可...

【专利技术属性】
技术研发人员：德洛利斯·申德尔，斯拉沃柳布·米洛舍维奇，塔尼亚·赫曼，米凯拉·库格勒，
申请(专利权)人：基因医疗免疫疗法有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE