多特异性抗原结合分子及其用途制造技术

本发明专利技术提供多特异性抗原结合分子及其用途。所述多特异性抗原结合分子包含特异性结合靶分子的第一抗原结合结构域和特异性结合内化效应蛋白的第二抗原结合结构域。本发明专利技术的所述多特异性抗原结合分子可以在一些实施方案中是能够结合靶分子和内化效应蛋白两者的双特异性抗体。在本发明专利技术的某些实施方案中，本发明专利技术的所述多特异性抗原结合分子同时结合所述靶分子和所述内化效应蛋白导致所述靶分子的活性减弱的程度比单独结合所述靶分子时更大。在本发明专利技术的其他实施方案中，所述靶分子是肿瘤相关抗原，并且本发明专利技术的所述多特异性抗原结合分子同时结合所述肿瘤相关抗原和所述内化效应蛋白导致或促进对肿瘤细胞的靶向杀伤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多特异性抗原结合分子及其用途
本专利技术涉及治疗性蛋白质的领域，并且特别地涉及能够在体外或体内灭活、阻断、减弱、消除和/或降低一种或多种靶分子浓度的治疗性蛋白质领域。
技术介绍
治疗性治疗往往需要灭活或阻断作用于细胞或细胞附近的一个或多个靶分子。例如，基于抗体的治疗剂通常通过结合至细胞表面上表达的特定抗原或结合至可溶性配体来起作用，从而干扰抗原的正常生物活性。针对各种细胞因子(例如IL-1、IL-4、IL-6、IL-13、IL-22、IL-25、IL-33等)的抗体和其他结合构建体，或它们各自相应的受体，例如已经显示可用于治疗各种各样的人类病痛和疾病。这种类型的治疗剂通常通过阻断细胞因子与其受体之间的相互作用以减弱或抑制细胞信号传导而起作用。然而，在某些情况下，以不一定涉及阻断靶分子与另一组分的物理相互作用的方式灭活或抑制靶分子的活性是治疗有益的。可以实现对靶分子的这种非阻断性减弱的一种方式是减少靶分子的细胞外或细胞表面浓度。尽管用于减少给定靶分子的量或浓度的基于遗传和核酸的策略是本领域已知的，但是这种策略往往在治疗背景中充满了实质性的技术复杂化和非预期的副作用。因此，需要替代的非阻本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在癌症患者中抑制肿瘤生长或促进肿瘤消退的方法，所述方法包括对所述患者施用抗体药物缀合物(ADC)和多特异性抗原结合蛋白，其中所述ADC包含与特异性结合肿瘤靶标(T)的抗原结合蛋白缀合的药物、毒素或放射性同位素，并且其中所述多特异性抗原结合蛋白包含特异性结合T的第一抗原结合结构域和特异性结合内化效应蛋白(E)的第二抗原结合结构域；其中所述患者患有包含表达T和E两者的细胞的肿瘤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.06 US 62/188,860;2016.04.28 US 62/328,900;1.一种在癌症患者中抑制肿瘤生长或促进肿瘤消退的方法，所述方法包括对所述患者施用抗体药物缀合物(ADC)和多特异性抗原结合蛋白，其中所述ADC包含与特异性结合肿瘤靶标(T)的抗原结合蛋白缀合的药物、毒素或放射性同位素，并且其中所述多特异性抗原结合蛋白包含特异性结合T的第一抗原结合结构域和特异性结合内化效应蛋白(E)的第二抗原结合结构域；其中所述患者患有包含表达T和E两者的细胞的肿瘤。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述ADC的所述抗原结合部分结合不与由所述多特异性抗原结合结构域的所述第一抗原结合结构域识别的T上表位重叠的T上表位。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多特异性抗原结合蛋白对E的结合亲和力小于所述多特异性抗原结合蛋白对T的结合亲和力。4.一种降解靶分子的方法，包括使所述靶分子和破坏者分子与至少一种多特异性抗原结合蛋白接触的步骤，其中所述多特异性抗原结合蛋白、所述靶分子和所述破坏者分子随后被转运至细胞内的溶酶体并且所述靶分子被降解。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述多特异性抗原结合蛋白包含在第一表位处结合所述靶分子的第一互补位；和在第二表位处结合所述破坏者分子的第二互补位。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中(i)所述多特异性抗原结合蛋白在所述靶分子不存在的情况下以低亲和力与所述破坏者分子结合，并且(ii)所述多特异性抗原结合蛋白在所述靶分子存在的情况下以高亲和力与所述破坏者分子结合。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述破坏者分子是快速内化的膜蛋白，或结合快速内化的膜蛋白的可溶性蛋白。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述破坏者分子选自由HLA、APLP2、LDLR、PCSK9和CD63组成的组。9.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述靶分子包含至少两个相同的亚基。10.根据权利要求4或5所述的方法，其还包括使所述靶分子与第二多特异性抗原结合蛋白接触的步骤，其中所述第二多特异性抗原结合蛋白包含所述第二互补位和结合第三表位的第三互补位，并且所述靶标包含结合所述第三互补位的第三表位。11.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述靶分子是膜蛋白或可溶性蛋白。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述靶分子结合靶分子配体。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述靶分子配体被降解。14.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述多特异性抗原结合蛋白是双特异性抗体。15.根据权利要求10所述的方法，其中所述第二多特异性抗原结合蛋白是双特异性抗体。16.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述靶分子选自由以下各项组成的组：过敏原、过敏原结合蛋白、细胞因子、细胞因子结合蛋白，细胞因子受体、wnt蛋白、wnt结合蛋白、卷曲蛋白、生长因子、生长因子结合蛋白、生长因子受体、G蛋白偶联受体、脂蛋白、脂蛋白结合蛋白、脂蛋白受体、激素、激素结合蛋白、激素受体、膜通道、配体门控离子通道、电压门控离子通道、病原体或其片段、以及GPI连接的蛋白质。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述靶分子选自由以下各项组成的组：IL-1、IL-1受体、IL-4、IL-4受体、VEGF、VEGF受体、RSV、NGF、NGF受体、程序性细胞死亡蛋白-1(PD1)、程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)、PD-L2、PDGF、PDGF受体、促血管生成素-2(Ang2)、Ang2受体、肌肉生长抑制素(GDF8)、GDF8受体、CD3和CD20。18.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述破坏者分子是人分子。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述细胞在体内。20.一种多特异性抗原结合蛋白，其包含结合靶分子的第一表位的第一互补位和结合破坏者分子的第二表位的第二互补位。21.根据权利要求20所述的多特异性抗原结合蛋白，其中所述多特异性抗原结合蛋白是包含与抗体重链的C末端连接的配体或可溶性受体片段的融合蛋白，其中所述抗体包含所述第一互补位并且所述配体或可溶性受体包含所述第二互补位。22.根据权利要求21所述的多特异性抗原结合蛋白，其中所述配体或可溶性受体包含PCSK9分子或其片段，并且所述破坏者分子是LDLR或APLP2。23.根据权利要求21或22所述的多特异性抗原结合蛋白，其中所述靶分子包含至少两个第一表位。24.根据权利要求21至23中任一项所述的多特异性抗原结合蛋白，其中所述破坏者分子是快速周转的细胞表面分子。25.根据权利要求24所述的多特异性抗原结合蛋白，其中所述破坏者...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·安德烈耶夫，N·坦比，F·德尔菲诺，J·马丁，G·瑟斯顿，K·齐格纳，N·帕帕佐普洛斯，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US