作为α2C拮抗剂的2‑(1‑杂芳基哌嗪‑4‑基)甲基‑1,4‑苯并二噁烷衍生物制造技术

式I化合物呈现出α2C拮抗活性，因此可用作α2C拮抗剂，其中A如权利要求中所定义。

As the 2 alpha 2C antagonists (1 heteroaryl piperazine 4 base) 1,4 methyl benzene and two dioxane derivatives

I compounds exhibit alpha 2C antagonistic activity, and therefore can be used as alpha 2C antagonists, in which A is defined in the claim.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为α2C拮抗剂的2-(1-杂芳基哌嗪-4-基)甲基-1,4-苯并二噁烷衍生物
本公开内容涉及具有药理学活性的芳基哌嗪或其可药用盐和酯以及包含它们的药物组合物和它们作为α2C拮抗剂的用途。专利技术背景在本领域通常已知和接受的是，呈现出α肾上腺素能活性的化合物可用于治疗外周系统和中枢神经系统(CNS)的多种疾病和病症。α肾上腺素能受体可以按照药理学基础分为α1和α2肾上腺素受体，这两种受体均可进一步分为亚型。在人类中已经发现了三种遗传编码的亚型，即α2A、α2B、α2C肾上腺素受体。在一些其它哺乳动物中和在啮齿动物中已知第四种药理学上定义的亚型，即α2D肾上腺素受体。其相当于遗传学上定义的α2A肾上腺素受体。α2肾上腺素受体亚型具有不同的组织分布和功能角色。例如，α2A肾上腺素受体广泛表达于多种组织中，而α2C肾上腺素受体集中于CNS中并显示在调节特定CNS介导的行为和生理学应答中起作用。本领域已知一些对上述任一种α2亚型非特异的化合物和一些对某些α2亚型特异的化合物。例如，EP183492中公开的阿替美唑是非特异性α2拮抗剂。例如在WO2009/013390和WO2010/058060中记载了是α2C亚型的选择性拮抗剂、因此可用于治疗中枢神经系统疾病的化合物。为了能够降低治疗期间不良事件的风险，选择性增强的α2拮抗剂将是期望的。例如，非选择性α2拮抗剂的使用伴有副作用，例如升高的血压、心率、唾液分泌、胃肠分泌和焦虑。而且，为了能够降低所需剂量，α2C拮抗剂的升高效力也将是期望的。DE2241991B2公开了具有降血压、血管扩张和抗心绞痛性质的某些哌嗪基sydnonimide衍生物。专利技术概述本公开内容的目的是提供新的α2C拮抗剂，其可用于治疗其中α2C拮抗剂被指示有用的外周或中枢神经系统疾病和病症。因此，本公开内容的目的是提供在哺乳动物的治疗中用作α2C拮抗剂的进一步的化合物。而且，还提供了包含目前公开的化合物的药物组合物。本公开内容的α2拮抗剂具有对α2C肾上腺素受体亚型的改善的选择性、增强的效力、改善的代谢稳定性和/或改善的溶解性，而且具有更期望的药物动力学和药效学。专利技术详述本公开内容涉及新的具有通式I的化合物，其中A是含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的环杂原子的五元不饱和杂环，其中所述杂环是未取代的，或者所述杂环被1个取代基R1取代，或者所述杂环被2个取代基R1和R2取代，或者所述杂环被3个取代基R1、R2和R3取代，或者所述杂环被4个取代基R1、R2、R3和R4取代；R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-、杂环基、杂环基-N-或苯基-N-，其中所述杂环基或苯基任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R4是(C1-C6)烷基；R5是H或(C1-C6)烷基；且R6是H或(C1-C6)烷基；或者R1和R2与它们所连接的环原子一起形成含有1或2个为N的杂原子的稠合6元不饱和杂环；或其可药用盐或酯；条件是，A不是1,2,3-噁二唑-3-鎓-3-基。在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中所述化合物是式Ia化合物，在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中环A是下述基团中的任一个：其中Z是N、O或S；且标有*的原子与母体分子部分键合。在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-、苯基-N-或下述基团中的任一个：其中标有*的原子与母体分子部分键合；且基团(1’)至(11’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代。在一个实施方案中，本公开内容涉及式I化合物，其中环A是下述基团中的任一个：(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)，其中基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)是未取代的，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)被1个取代基R1取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)被2个取代基R1和R2取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)被3个取代基R1、R2和R3取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)或(22)被4个取代基R1、R2、R3和R4取代；R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-、苯基-N-或基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、(10’)或(11’)中的任一个，其中所述苯基或基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、(10’)或(11’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R4是(C1-C6)烷基；R5是H本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.05 FI 201501691.式I化合物，其中A是含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的环杂原子的五元不饱和杂环，其中所述杂环是未取代的，或者所述杂环被1个取代基R1取代，或者所述杂环被2个取代基R1和R2取代，或者所述杂环被3个取代基R1、R2和R3取代，或者所述杂环被4个取代基R1、R2、R3和R4取代；R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-、杂环基、杂环基-N-或苯基-N-，其中所述杂环基或苯基任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R4是(C1-C6)烷基；R5是H或(C1-C6)烷基；且R6是H或(C1-C6)烷基；或者R1和R2与它们所连接的环原子一起形成含有1或2个为N的杂原子的稠合6元不饱和杂环；或其可药用盐或酯；条件是，A不是1,2,3-噁二唑-3-鎓-3-基。2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式Ia化合物：3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中环A是下述基团中的任一个：其中Z是N、O或S；且标有*的原子与母体分子部分键合。4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-、苯基-N-或下述基团中的任一个：其中标有*的原子与母体分子部分键合；基团(1’)至(11’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代。5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中环A是下述基团中的任一个：(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)，其中基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)是未取代的，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)被1个取代基R1取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)被2个取代基R1和R2取代，或者基团(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)被3个取代基R1、R2和R3取代；R1是羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-或基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)中的任一个，其中基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；R2是(C1-C6)烷基；R3是(C1-C6)烷基；R5是H或(C1-C6)烷基；且R6是H或(C1-C6)烷基；或者R1和R2与它们所连接的环原子一起形成含有1个为N的杂原子的稠合6元不饱和杂环。6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中环A是下述基团中的任一个：(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)，其中基团(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)被1个取代基R1取代，或者基团(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)被2个取代基R1和R2取代，或者基团(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)或(10)被3个取代基R1、R2和R3取代；R1是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、R5R6N-(C＝O)-或基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)中的任一个，其中基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基或氧代基的取代基取代；R2是(C1-C6)烷基；R3是(C1-C6)烷基；R5是(C1-C6)烷基；且R6是(C1-C6)烷基。7.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中环A是下述基团中的任一个：R1是羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、R5R6N-(C＝O)-、R6(C＝O)-R5N-或基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)中的任一个，其中基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)任选被1、2、3或4个各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧代基或苯基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；R2是(C1-C6)烷基；R3是(C1-C6)烷基；R5是H或(C1-C6)烷基；且R6是H或(C1-C6)烷基；或者R1和R2与它们所连接的环原子一起形成含有1为N的杂原子的稠合6元不饱和杂环。8.根据权利要求7的化合物，其中环A是下述基团中的任一个：R1是R5R6N-(C＝O)-或基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)中的任一个，其中基团(2’)、(4’)、(5’)或(9’)任选被1、2或3个各自独立地是(C1-C3)烷基或氧代基的取代基取代；R2是(C1-C3)烷基；R3是(C1-C3)烷基；R5是(C1-C3)烷基；且R6是(C1-C3)烷基。9.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮、(S)-2-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮、(S)-5-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基噁唑-4-甲腈、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-2-酮、(S)-3-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)噁唑烷-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑烷-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑烷-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氢苯并[b][1...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·王，E·昆普莱宁，J·皮斯蒂宁，A·波赫亚卡利奥，A·哈伊卡雷宁，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：芬兰,FI