制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法技术

本发明专利技术涉及制备2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法


[0001]本专利技术涉及制备2
‑
氯
‑4‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)苄腈(III)的改进方法，其可用作制备甲酰胺结构的雄激素受体拮抗剂如N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
丙
‑2‑
基)
‑5‑
(1
‑
羟基乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺(1A)的中间体。

技术介绍

[0002]式(1A)的化合物N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
丙
‑2‑
基)
‑5‑
(1
‑
羟基乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺及其衍生物公开于WO 2011/051540中。式(1A)化合物及其衍生物是可用于治疗癌症、特别是前列腺癌和需要AR拮抗作用的其它疾病的有效的雄激素受体(AR)拮抗剂。
[0003][0004]WO 2011/051540公开了经由式(III)、(IV)和(V)的中间体制备式(1A)化合物的方法，如流程I所示：
[0005][0006]流程I
[0007]通过将1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
硼酸频哪醇酯(I)与4
‑
溴
‑2‑
氯苄腈(II)在Suzuki反应中反应来制备式(III)化合物或2
‑
氯
‑4‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)苄腈。Suzuki反应在均相(可溶性)双(三苯基膦)氯化钯(II)催化剂和碳酸钠碱存在下在THF
‑
水溶剂中进行。反应完成后，将溶剂蒸馏至几乎干燥，并加入水以沉淀式(III)化合物。
[0008]WO 2012/143599中公开了制备式(III)化合物的类似方法。Suzuki反应在均相双(三苯基膦)氯化钯(II)催化剂、碳酸钠碱和相转移催化剂(TBAB)的存在下在THF
‑
甲苯
‑
水溶剂中进行。式(III)化合物的分离通过加入水并将分离的有机相蒸馏至接近干燥，随后加入乙醇并过滤结晶产物来进行。
[0009]最后，WO 2016/162604描述了制备式(III)化合物的方法，其中Suzuki反应在均相Pd(OAc)2催化剂、碳酸钾碱和三苯基膦存在下在乙腈
‑
水溶剂中进行。通过从反应混合物中除去水相、加入氨水(25％)并冷却反应混合物、随后加入水并分离结晶产物来分离出式(III)化合物。
[0010]上述方法的缺点是昂贵的可溶性钯催化剂在反应后被废弃，这占了生产成本的相当一部分，并且在分离出的产物中残留有痕量的钯催化剂。
[0011]因此，需要一种更实用和经济的适于大规模制备AR拮抗剂中间体例如式(III)化合物的方法。

技术实现思路

[0012]现已发现，式(III)化合物可通过多相催化剂大规模制备，导致最终产物的高产率、高纯度和短的反应时间。由于多相催化剂被固定或负载在固体载体上，因此它易于回收和再循环，从而显著降低该方法的生产成本。在最终产物中发现的催化剂残留物的水平也显著降低。
[0013]因此，本专利技术提供了制备式(III)的2
‑
氯
‑4‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)苄腈的方法
[0014][0015]该方法包括将式(Ia)或(Ib)的化合物
[0016][0017]其中R1和R2是氢，或者R1和R2一起形成直链或支链的C2‑6烷基链或
‑
C(O)
‑
CH2‑
N(CH3)
‑
CH2‑
C(O)
‑
链，
[0018]与式(II)的4
‑
溴
‑2‑
氯苄腈
[0019][0020]在高温下在多相钯催化剂、溶剂和碱的存在下进行反应。
[0021]另一方面，本专利技术提供了一种制备式(V)的2
‑
氯
‑4‑
(1H
‑
吡唑
‑3‑
基)苄腈的方法
[0022][0023]该方法包括以下步骤：
[0024](a)将式(Ia)或(Ib)化合物
[0025][0026]其中R1和R2是氢，或者R1和R2一起形成直链或支链的C2‑6烷基链或
‑
C(O)
‑
CH2‑
N(CH3)
‑
CH2‑
C(O)
‑
链，
[0027]与式(II)的4
‑
溴
‑2‑
氯苄腈
[0028][0029]在高温下在多相钯催化剂、溶剂和碱的存在下反应，得到式(III)化合物
[0030][0031](b)将式(III)化合物用HCl处理；
[0032](c)加入碱以得到式(V)化合物。
[0033]在另一方面，本专利技术提供了制备式(1A)化合物的方法
[0034][0035]该方法包括以下步骤
[0036](a)将式(Ia)或(Ib)化合物
[0037][0038]其中R1和R2是氢，或者R1和R2一起形成直链或支链的C2‑6烷基链或
‑
C(O)
‑
CH2‑
N(CH3)
‑
CH2‑
C(O)
‑
链，
[0039]与式(II)的4
‑
溴
‑2‑
氯苄腈
[0040][00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备式(III)的2
‑
氯
‑4‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)苄腈的方法该方法包括将式(Ia)或(Ib)的化合物其中R1和R2是氢，或者R1和R2一起形成直链或支链的C2‑6烷基链或
‑
C(O)
‑
CH2‑
N(CH3)
‑
CH2‑
C(O)
‑
链，与式(II)的4
‑
溴
‑2‑
氯苄腈在高温下在多相钯催化剂、溶剂和碱的存在下进行反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多相钯催化剂为钯碳、钯/硫酸钡、钯/金属氧化物、钯/二氧化硅或钯/沸石。3.根据权利要求2所述的方法，其中钯/金属氧化物是钯/氧化铝。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括二甲亚砜(DMSO)。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂包括二甲亚砜(DMSO)和水的混合物。6.根据权利要求5所述的方法，其中水与DMSO的体积比为约0:100至约50:50，优选约1:99至约35:65，更优选约5:95至约20:80，例如10:90。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述的碱是二异丙基乙胺(DIPEA)。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述的反应在相转移催化剂的存在下进行。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的相转移催化剂是季铵盐。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的季铵盐是四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在DMSO
‑
水溶剂中在碱和相转移催化剂的存在下进行，所述碱为二异丙基乙胺(DIPEA)，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应温度为约60℃至约100℃，优选约70℃至约80℃，例如72
‑
78℃。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于式(II)化合物的量所使用的钯催化剂的量为约0.2mol％至约1mol％，优选约0.4mol％至约0.8mol％。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应在氮气气氛下进行。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应时间为1
‑
5小时，优选2
‑
4小时。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，该方法还包括以下步骤：(b)从反应混合物中除去催化剂；(c)向冷却的反应混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：