奥美沙坦酯及其制备方法和用途技术

本发明专利技术具体涉及奥美沙坦酯水合物，本发明专利技术得到的奥美沙坦酯水合物，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。本发明专利技术还涉及使用这种奥美沙坦酯水合物组合物治疗高血压的应用。

Olmesartan ester and its preparation methods and uses

The invention relates to olmesartan ester hydrate. The olmesartan ester hydrate obtained by the invention has the advantages of high purity, maximum impurity less than 1 per thousand, and good stability. The invention also relates to the application of the olmesartan hydrate compound in the treatment of hypertension.

【技术实现步骤摘要】
奥美沙坦酯及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，具体涉及奥美沙坦酯水合物及其制备方法，本专利技术还涉及使用这种奥美沙坦酯水合物组合物治疗高血压的应用。
技术介绍
高血压病是最常见的心血管系统疾病，是一种以动脉血压持续性增高为主要特征的进行性“心血管综合征”。大多数高血压病因不明，为原发性高血压，约占95％以上；继发性高血压多为继发于肾、内分泌或神经系统疾病的高血压。常用的抗高血压病药物有：钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂等。奥美沙坦酯是一种前体药物，经胃肠道吸收水解为奥美沙坦。奥美沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的收缩血管作用，因此它的作用独立于ATⅡ合成途径之外，其结构式如下：奥美沙坦酯有多种制备方法，如US5616599，WO2004085428,WO2007017135等公开的方法制备奥美沙坦酯。在研究过程中，重复上述专利等文献方法，得到的奥美沙坦酯杂质个数较多，杂质总量较高。本专利技术得到的奥美沙坦酯水合物，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，公开了一种奥美沙坦酯水合物。本专利技术的另一个目的，公开了奥美沙坦酯水合物的制备方法。本专利技术的又一个目的，公开了奥美沙坦酯水合物的药物组合。物。本专利技术还公开了奥美沙坦酯水合物在制造治疗高血压，轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压药物中的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术提供了一种奥美沙坦酯倍半水合物（式Ⅰ所示），（Ⅰ）卡尔费休法（KarlFischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经4个批次测定，所述的专利技术化合物含有的水分在5.61%—5.86%(重量百分比)之间。奥美沙坦酯倍半水合物中水的理论含量为5.70%，可以认定专利技术化合物含有一个半结晶水。该奥美沙坦酯倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。本专利技术中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定奥美沙坦酯倍半水合物晶体的熔点，测得的熔点为181.2℃—191.8℃。本专利技术的另外一个目的，公开了奥美沙坦酯倍半水合物晶体的制备方法，文献报道，奥美沙坦酯有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本专利技术人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的奥美沙坦酯晶体的质量关系，通过将奥美沙坦酯在丙酮—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本专利技术奥美沙坦酯水合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该奥美沙坦酯水合物具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，丙酮，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃,DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。具体包括下列步骤：奥美沙坦酯加入3-5倍（重量—体积比）丙酮—乙酸—水=9-10：0.5-1：0.5-1的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液32℃-36℃保温3-4小时，18℃-23℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述奥美沙坦酯倍半水合物晶体。所用奥美沙坦酯，根据文献US5616599等提供的方法合成，合成的奥美沙坦酯的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。本专利技术的又一个目的，提供了包含奥美沙坦酯倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的奥美沙坦酯水合物的组合物。本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本专利技术化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。本专利技术还提供了奥美沙坦酯倍半水合物晶体在制造治疗高血压药物中的应用。经动物（雄性大鼠）试验，口服给药，奥美沙坦酯倍半水合物晶体具有与奥美沙坦酯相当的良好的降压活性，给药方式也可与奥美沙坦酯相同。稳定性试验专利技术人对本专利技术的奥美沙坦酯倍半水合物晶体的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质(光学异构体)。外观，含量无改变。结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，光学异构体、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。在40℃，相对湿度（RH）条件92.5%下,奥美沙坦酯和奥美沙坦酯倍半水合物晶体中水分的测定：0天3天5天奥美沙坦酯倍半水合物5.83%5.94%5.99%奥美沙坦酯0.19%1.16%2.05%结果：在40℃，相对湿度（RH）条件92.5%下，奥美沙坦酯倍半水合物晶体中水分保持恒定，稳定性良好；奥美沙坦酯有吸湿增重。具体实施方式：下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本专利技术。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。本专利技术中所用的奥美沙坦酯，根据文献US5616599等提供的方法合成，纯度97.6%(HPLC归一化法)。它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证。实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克奥美沙坦酯和600ml的丙酮-乙酸-水(9：0.5：0.5)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液32℃-36℃保温3小时，18℃-23℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述奥美沙坦酯倍半水合物晶体,182.6克。纯度99.94%，光学异构体0.05%。经卡尔费休法测定，含有5.73%(重量百分比)的水分。实施例2在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克奥美沙坦酯和1000ml的丙酮-乙酸-水(10：1：0.5)混合液，开动搅拌，加热升温加热至51℃-55℃，趁热过滤，滤液32℃-35℃保温3小时，18℃-23℃，再保温4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述奥美沙坦酯倍半水合物晶体,168.2克。纯度99.95%，光学异构体0.04%。经卡尔费休法测定，含有5.76%(重量百分比)的水分。实施例3在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克奥美沙坦本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示奥美沙坦酯的水合物，

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示奥美沙坦酯的水合物，所述奥美沙坦酯水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，谱线号2θ（度）晶面间距（d）I/I0111.5207.675012212.7806.921027319.4604.557745420.4804.333020523.1403.840618625.3603.509224726.8203.321493828.6403.114322929.6603.0095361030.0402.9723311132.3002.7693711234.1602.6226191338.8202.3178302θ衍射角的误差为±0.2。2.权利要求1所述奥美沙坦酯水合物晶体的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，
申请(专利权)人：天津汉瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12