丙型肝炎病毒NS5A抑制剂及应用制造技术

本发明专利技术涉及丙型肝炎病毒NS5A抑制剂及应用。具体地，本发明专利技术公开了式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，及其用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
丙型肝炎病毒NS5A抑制剂及应用
本专利技术属于化学医药领域。具体地，本专利技术涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、所述化合物的组合物及其用途和使用方法。具体地，本专利技术涉及一种丙型肝炎病毒NS5A抑制剂及应用。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人体病原体，估计全球感染约2亿人。慢性HCV感染者会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球患者因肝病而死亡的主要因素。据卫计委公布的数据显示，最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势，总体趋势仍不乐观。HCV是正链RNA病毒，基因组由约9600个核苷酸组成，包括一个两端非编码区即核糖体进入系列(IRES)、一个阅读框(ORF)。HCV基因组含10个基因，表达产生10个结构(核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、离子通道蛋白P7)和非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。NS5A是HCV非结构5A蛋白，其功能尚不完全清楚，已知其是病毒生活周期所必需，病毒复制对其抑制高度敏感(体外抗病毒活性很强)，被认为和病毒复制复合物的形成和病毒与宿主相互作用有关。目前，丙肝治疗的标准方法是α-干扰素和广谱抗病毒药利巴韦林的联合用药，作为单一疗法时，聚乙二醇化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素，最新临床结果表明，聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林联用较之前的α-干扰素和利巴韦林联合用药明显提高，但仍对部分慢性HCV感染者无效，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。目前已上市的NS5A抑制剂有：达卡他韦(Paritaprevir)、雷迪帕韦(Ledipasvir)、MK-8742(Elbasvir)和奥毕他韦(Ombitasvir)，它们目前均未在中国上市，即使将来在中国上市，也属于进口药品，高额的医药费用，也不是一般普通患者能够承受的。因此，新的有效治疗慢性HCV感染的药物是目前迫切所需的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类可用作HCV抑制剂的化合物。本专利技术的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：式中，B和B'各自独立地为其中，R2a和R2b各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基；或R2a和R2b与相连的碳原子环合形成C3-C8环烷基或3-8元杂环基；R1和R1'各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基；R2和R2'各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基。在另一优选例中，R2a和R2b各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘；或R2a和R2b与相连的碳原子环合形成C3-C8环烷基。在另一优选例中，所述式(I)化合物选自下组：本专利技术第二方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括治疗有效量的如本专利技术第一方面所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。在另一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种HCV抑制剂；其中，所述HCV抑制剂抑制HCV复制过程和/或抑制HCV蛋白的功能。在另一优选例中，所述HCV抑制剂选自下组：索氟布韦(Sofosbuvir)，帕利瑞韦(Paritaprevir)等。在另一优选例中，所述的HCV复制过程包含HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装和/或HCV释放。在另一优选例中，所述的HCV蛋白选自下组：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。本专利技术第三方面提供了本专利技术第一方面所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或本专利技术第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备治疗和/或预防与急性或慢性HCV感染相关的疾病的药物组合物。在另一优选例中，所述的与急性或慢性HCV感染相关的疾病为丙型肝炎。在另一优选例中，所述的HCV为丙型肝炎病毒非结构5A蛋白(NS5A)。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入的研究，通过对大量化合物的筛选研究，筛选出一些抗HCV活性非常好的化合物。基于上述发现，专利技术人完成了本专利技术。术语如本文所用，术语“C1-C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，或类似基团。如本文所用，术语“C3-C8环烷基”指具有3～8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或类似基团。如本文所用，术语“3-8元杂环基”指具有3～8个环原子的杂环基，其可以含有1～2个选自氮、氧、硫的杂原子，例如、吡咯、呋喃、噻唑或类似基团。如本文所用，术语“C1-C6烷胺基”指形如“具有1～6个碳原子的直链或支链烷基-胺基”结构的取代基，如甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、二乙胺基，或类似基团。术语“卤素”指F、Cl、Br或I。术语“卤代的”指氟代的、氯代的、溴代的或碘代的。本专利技术中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本专利技术的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。本专利技术中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。本专利技术中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基。除非特别说明，本专利技术中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本专利技术的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。如本文所用，术语“本专利技术化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：式中，A为B和B’独立地为其中，R2a和R2b各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基；或R2a和R2b与相连的碳原子环合形成C3-C8环烷基或3-8元杂环基；R1和R1'各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基；R2和R2'各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基。2.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，R2a和R2b各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘；或R2a和R2b与相连的碳原子环合形成C3-C8环烷基。3.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1-2任一项中所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含至少一种HCV抑制剂；其中，所述HCV抑制剂抑制HCV复制过程和/或抑制HCV蛋白的功能。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的HCV复制过程包含HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装和/或HCV释放。6.如权利要求4所述的药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：席志坚，张丙辰，陆春平，童志强，
申请(专利权)人：杭州国谋生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33