丙型肝炎病毒抑制剂制造技术

本申请涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。本申请还公开了包含所述化合物的组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙型肝炎病毒抑制剂本申请大体上涉及抗病毒化合物且更具体地涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)所编码的NS5A蛋白的功能的化合物、包含上述化合物的组合物及抑制NS5A蛋白的功能的方法。HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约1.7亿人—约为1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些感染有HCV的个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，其包括肝硬化和肝细胞癌。目前护理HCV的标准使用PEG化的干扰素与利巴韦林的组合，其在实现持续的病毒响应不具有最优的成功率并引起多种副作用。因此，就开发用于设法解决这种尚未满足的医学需要的有效疗法而言，存在明显和长期以来的需要。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断的氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛类似性，已将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridaefamily)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体，其所含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的开放读码框而编码所有已知的病毒专属性蛋白。由于缺乏校对能力的所编码的依赖于RNA的RNA聚合酶的高错误率，在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已表征了至少6种主要的基因型且已描述了多于50种的在世界范围内分布的亚型。HCV遗传异质性的临床重要性已经证明单一疗法治疗过程中发生突变的倾向，因此需要使用其它治疗选择。基因型对发病和治疗的可能的调节效应仍是难以确定的。单链HCVRNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有单一的开放读码框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，该多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶被认为是金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶(在本申请中也称为NS3蛋白酶)且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎发挥多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3-NS4A复合物的形成对于适当的蛋白酶活性是必要的，其导致裂解事件的蛋白水解效率增加。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B(在本申请中也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，其在复制酶复合物中参与HCV与其它HCV蛋白(其包括NS5A)的复制。需要用于治疗感染HCV患者的化合物，其选择性地抑制HCV病毒复制。具体地，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCVNS5A蛋白参见例如下列参考文献：S.L.Tan,etal.,Virology,284:1-12(2001)；K.-J.Park,etal.,J.Biol.Chem.,30711-30718(2003)；T.L.Tellinghuisen,etal.,Nature,435,374(2005)；R.A.Love,etal.,J.Virol,83,4395(2009)；N.Appel,etal.,J.Biol.Chem.,281,9833(2006)；L.Huang,J.Biol.Chem.,280,36417(2005)；C.Rice,etal.,WO2006093867。在第一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药用盐：其中L选自键、A和A’独立选自条件是A和A’中的至少一个不是其中表示与X和X’的连接点且表示与L的连接点；且其中Z为任选含有一个、两个或三个氮原子的六元芳族环；R2选自氢、烷基和卤素；且R3选自氢、烷氧基、烷基、氰基、卤素和卤代烷氧基；X和X’独立选自其中每个基团被画成碳原子与A或A’连接且氮原子与羰基连接且其中n为0、1或2；s为0、1、2、3或4；Y选自Si(R4)2、NR4、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR4和C(R4)2；条件是当n为0时，Y选自CH2、CHR4和C(R4)2；且每个R4独立选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、-NRaRb和烷硫基，其中所述烷基可任选与环上的另一个碳原子形成稠合的三元至六元环或桥接的四元或五元环；或可任选与它所连接的碳形成螺环的三元至六元环，其中每个所形成的环系统任选含有一个或两个氧原子，且其中每个所形成的环系统任选取代有一个或两个独立选自烷基和卤素的基团；条件是当Y为NR4时，R4不是卤素、羟基或-NRaRb；R为(NRcRd)烷基，其中所述(NRcRd)烷基中的烷基部分取代有二环烷基、稠合的二环杂环基、经环烷基取代的杂环基、乙烯基环烷基、杂环基乙烯基、氧代环烷基或螺环杂环基，其中所述二环烷基、二环杂环基、氧代环烷基和螺环杂环基任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：烷基、卤素和卤代烷基；R’为(NRcRd)烷基，其中所述(NRcRd)烷基中的烷基部分取代有二环烷基、稠合的二环杂环基、经环烷基取代的杂环基、乙烯基环烷基、杂环基乙烯基、氧代环烷基或螺环杂环基，其中所述二环烷基、二环杂环基、氧代环烷基和螺环杂环基任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：烷基、卤素和卤代烷基；Ra和Rb独立选自氢和烷基；Rc和Rd独立选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基氧基羰基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR”和-C(NCN)NRxRy，其中R”选自烷基和未取代的苯基，且其中所述芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基和杂环基烷基羰基中的烷基部分进一步任选取代有一个-NReRf基团；且其中所述芳基、所述芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基和芳基磺酰基中的芳基部分、所述杂环基及所述杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基和杂环基氧基羰基中的杂环基部分进一步任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基；Re和Rf独立选自氢、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的(环烷基)烷基、未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基；且Rx和Ry独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基羰基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环基和(NRx’Ry’)羰基，其中Rx’和Ry’独立选自氢和烷基。在第一个方面的第一个实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中L为在第一个方面的第二个实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中L选自在第一个方面本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：((R,S,R,1S,1’S)‑((2S,2’S,5S,5’S)‑5,5’‑(5,5’‑([1,1’‑联苯]‑4,4’‑二基)二(1H‑咪唑‑5,2‑二基))二(2‑甲基吡咯烷‑5,1‑二基))二(1‑((2R,4R,6S)‑2‑环丙基‑6‑甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑2‑氧代乙烷‑2,1‑二基))二氨基甲酸二甲酯；((S,R,R,1S,1’S)‑((2S,2’S,5S,5’S)‑5,5’‑(5,5’‑([1,1’‑联苯]‑4,4’‑二基)二(1H‑咪唑‑5,2‑二基))二(2‑甲基吡咯烷‑5,1‑二基))二(1‑((2S,4R,6R)‑2‑环丙基‑6‑甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑2‑氧代乙烷‑2,1‑二基))二氨基甲酸二甲酯；((S,R,S,1S,1’S)‑((2S,2’S,5S,5’S)‑5,5’‑(5,5’‑([1,1’‑联苯]‑4,4’‑二基)二(1H‑咪唑‑5,2‑二基))二(2‑甲基吡咯烷‑5,1‑二基))二(1‑((2R,4S,6S)‑2‑环丙基‑6‑甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑2‑氧代乙烷‑2,1‑二基))二氨基甲酸二甲酯；(4,4’‑联苯二基二(1H‑咪唑‑4,2‑二基((2S,5S)‑5‑甲基‑2,1‑吡咯烷二基)(1‑(3‑氰基‑3‑甲基亚环丁基)‑2‑氧代‑2,1‑乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；和(4,4’‑联苯二基二(1H‑咪唑‑4,2‑二基((2S,5S)‑5‑甲基‑2,1‑吡咯烷二基)(1‑(3‑氰基‑3‑甲基亚环丁基)‑2‑氧代‑2,1‑乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：((R,S,R,1S,1’S)-((2S,2’S,5S,5’S)-5,5’-(5,5’-([1,1’-联苯]-4,4’-二基)二(1H-咪唑-5,2-二基))二(2-甲基吡咯烷-5,1-二基))二(1-((2R,4R,6S)-2-环丙基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二甲酯；((S,R,R,1S,1’S)-((2S,2’S,5S,5’S)-5,5’-(5,5’-([1,1’-联苯]-4,4’-二基)二(1H-咪唑-5,2-二基))二(2-甲基吡咯烷-5,1-二基))二(1-((2S,4R,6R)-2-环丙基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二甲酯；((S,R,S,1S,1’S)-((2S,2’S,5S,5’S)-5,5’-(5,5’-([1,1’-联苯]-4,4’-二基)二(1H-咪唑-5,2-二基))二(2-甲基吡咯烷-5,1-二基))二(1-((2R,4S,6S)-2-环丙基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二甲酯；和(4,4’-联苯二基二(1H-咪唑-4,2-二基((2S,5S)-5-甲基-2,1-吡咯烷二基)(1-(3-氰基-3-甲基亚环丁基)-2-氧代-2,1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯。2.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：(4,4’-联苯二基二(1H-咪唑-4,2-二基(3S)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-3,2-二基((1S)-1-((2R,6R)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代-2,1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；和(4,4’-联苯二基二(1H-咪唑-4,2-二基((2S,4R)-4-(环丙基甲基)-2,1-吡咯烷二基)((1S)-1-((2R,6R)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代-2,1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯。3.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：(4,4’-联苯二基二(1H-咪唑-5,2-二基((2S,5S)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·罗明，杨忠，G·王，V·N·阮，J·A·本德，D·R·圣罗兰，M·贝拉马，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US