作为丙型肝炎抑制剂的烷基及杂环化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及作为丙型肝炎抑制剂的烷基及杂环化合物及其在药物中的应用。具体地，本发明专利技术公开了可用作丙型肝炎病毒抑制剂的式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其可用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，也可用作丙型肝炎病毒非结构5A(NS5A)蛋白抑制剂。

Alkyl and Heterocyclic Compounds as Inhibitors of Hepatitis C and Their Applications in Drugs

The present invention relates to alkyl and heterocyclic compounds as hepatitis C inhibitors and their applications in medicines. Specifically, the present invention discloses compounds shown in formula (I) that can be used as hepatitis C virus inhibitors, or their optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvents, which can be used for the treatment of hepatitis C virus (HCV) infection or hepatitis C diseases, or as non-structural 5A (NS5A) protein inhibitors of hepatitis C virus.

【技术实现步骤摘要】
作为丙型肝炎抑制剂的烷基及杂环化合物及其在药物中的应用
本专利技术属于化学医药领域。具体地，本专利技术涉及一种丙型肝炎病毒抑制剂及应用。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人体病原体，估计全球感染约2亿人。慢性HCV感染者会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球患者因肝病而死亡的主要因素之一。据卫计委公布的数据显示，最近10年来我国丙型肝炎病毒(HCV)感染报告病例数呈逐年上升趋势，总体趋势仍不乐观。HCV是正链RNA病毒，基因组由约9600个核苷酸组成，包括一个两端非编码区即核糖体进入系列(IRES)、一个阅读框(ORF)。HCV基因组含10个基因，表达产生10个结构(核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、离子通道蛋白P7)和非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。NS5A是HCV非结构5A蛋白，其功能尚不完全清楚，已知其是病毒生活周期所必需，病毒复制对其抑制高度敏感(体外抗病毒活性很强)，被认为和病毒复制复合物的形成和病毒与宿主相互作用有关。目前，丙肝治疗的标准方法是α-干扰素和广谱抗病毒药利巴韦林的联合用药，作为单一疗法时，聚乙二醇化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素，最新临床结果表明，聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林联用较之前的α-干扰素和利巴韦林联合用药明显提高，但仍对部分慢性HCV感染者无效，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效治疗慢性HCV感染的药物是目前迫切所需的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类可用作HCV抑制剂的化合物。本专利技术的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：其中，R1选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C3-C8杂环基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；杂原子选自：氮、硫、氧；各R2、R3和R4各自独立地选自下组：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3。在另一优选例中，各R2、R3和R4各自独立地选自下组：氟、氯、溴、碘。在另一优选例中，所述化合物为式I-a所示化合物或式I-b所示化合物：各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同前。在另一优选例中，所述的式I化合物为式I-a化合物。在另一优选例中，R1选自下组：甲基、吡啶。在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：本专利技术第二方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括治疗有效量的如本专利技术第一方面所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。在另一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种HCV抑制剂；其中，所述HCV抑制剂抑制HCV复制过程和/或抑制HCV蛋白的功能。在另一优选例中，所述HCV抑制剂选自下组：索氟布韦(Sofosbuvir)，PA2020，PA2029，帕利瑞韦(Paritaprevir)和阿舒瑞韦(Asunaprevir)。在另一优选例中，所述的HCV复制过程包含HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装和/或HCV释放。在另一优选例中，所述的HCV蛋白选自下组：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B。本专利技术第三方面提供了本专利技术第一方面所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或本专利技术第二方面所述的药物组合物的用途，用于治疗和/或预防与丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的急性或慢性疾病的药物组合物。在另一优选例中，所述的与丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的疾病为急性或慢性丙型肝炎。在另一优选例中，所述的丙肝(HCV)为丙型肝炎病毒非结构5A蛋白(NS5A)。本专利技术第四方面提供了一种制备如本专利技术第一方面所述化合物或其立体异构体的方法，包括步骤：(a)在惰性溶剂中，将化合物1和进行反应，从而形成化合物2；(b)在惰性溶剂中，将化合物2和二苯甲酮亚胺进行反应，从而形成化合物3；(c)在惰性溶剂中，将化合物3和酸进行反应，从而形成化合物4；(d)在惰性溶剂中，将化合物4和进行反应，从而形成化合物5；(e)在惰性溶剂中，将化合物5和和酸进行反应，从而形成化合物6；(f)在惰性溶剂中，将化合物6和进行反应，从而形成式(I)化合物；各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同前。在另一优选例中，所述步骤(e)之后，还包括步骤：对式(I)化合物进行手性拆分，从而形成式(I)化合物的光学异构体(I-a,I-b)。本专利技术第五方面提供了立体异构体(I-a)的制备方法，所述方法包括步骤如下：(a)在惰性溶剂中，将化合物1和醛进行反应，从而形成化合物2；(b)在惰性溶剂中，将化合物2氧化反应，从而形成化合物3；(c)在惰性溶剂中，将化合物3和二苯甲酮亚胺进行反应，从而形成化合物4；(d)在惰性溶剂中，将化合物4和酸进行反应，从而形成化合物5；(e)在惰性溶剂中，将化合物5和进行反应，从而形成化合物6；(f)在惰性溶剂中，将化合物6和酸进行反应，从而形成化合物7；(g)在惰性溶剂中，将化合物7和进行反应，从而形成式(I)化合物；各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同前。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入的研究，意外发现了一些抗HCV活性非常好的化合物。基于上述发现，专利技术人完成了本专利技术。术语如本文所用，术语“C1-C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，或类似基团。如本文所用，术语“C3-C8环烷基”指具有3～8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或类似基团。如本文所用，术语“3-8元杂环基”指具有3～8个环原子的杂环基，其可以含有1～2个选自氮、氧、硫的杂原子，例如、吡咯、呋喃、噻唑或类似基团。如本文所用，术语“C1-C6羧基”指具有1～6个碳原子的羧基，例如甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基，或类似基团。如本文所用，术语“C1-C6酯基”指具有1～6个碳原子的酯基，例如COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3，或类似基团。如本文所用，术语“C2-C6烷酰基”指形如“本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：其中，R1选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C3-C8杂环基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；杂原子选自：氮、硫、氧；各R2、R3和R4各自独立地选自下组：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3。2.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，各R2、R3和R4各自独立地选自下组：氟、氯、溴、碘；R1、m和n定义同权利要求1。3.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述化合物为式I-a所示化合物或式I-b所示化合物：各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同权利要求1。4.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1-3任一项中所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含至少一种HCV抑制剂；其中，所述HCV抑制剂抑制HCV复制过程和/或抑制HCV蛋白的功能。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的HCV复制过程包含HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装和/或HCV释放。7.如权利要求5所述的药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：席志坚，徐华强，陆春平，童志强，伍中山，孙锋，张振伟，虞华，曹中莹，
申请(专利权)人：杭州国谋生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33