一种具有脑保护作用的化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于天然药物和药物治疗领域，公开了一种具有脑保护作用的化合物及其制备方法和用途。该化合物是由双环醇与烟酸偶联而成，结构式如式(Ⅰ)。制备包括步骤：将双环醇与烟酸溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4‑二甲氨基吡啶的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。本发明专利技术化合物可作为包括对脑卒中后血小板聚集的抑制作用和神经保护作用的药物开发。

A compound with brain protection and its preparation methods and uses

The invention belongs to the field of natural medicine and drug treatment, and discloses a compound with the role of brain protection, the preparation method and use of the compound. The compound is formed by coupling of bicyclic alcohol and nicotinic acid, structural formula (I). The preparation comprises the steps of: bicyclol and nicotinic acid dissolved in anhydrous dichloromethane, in pyridine and 4 catalytic two methyl aminopyridine, at room temperature overnight, filtered through silica gel column chromatography, distillation, drying, can obtain the target compounds. The compound can be developed as a drug that includes inhibitory and neuroprotective effects of platelet aggregation after stroke.

【技术实现步骤摘要】
一种具有脑保护作用的化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于天然药物和药物治疗领域，特别涉及一种具有脑保护作用的化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
双环醇(bicyclol,BC)，化学名称为(E)-3，5，4-三羟基二苯乙烯。为联苯双酯结构类似物，具有抗肝炎病毒和抗肝细胞损伤两方面的作用。双环醇是多酚类化合物双环醇其化学式为4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯，分子式为C19H18O9，临床上可用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。近年来，BC防治恶性肿瘤的研究备受关注(BMCCancer.2016；16(1):742.)。其结构式如下所示：双环醇能显著降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性，保护肝谷胱甘肽的排空，减轻肝细胞的变性及降低炎症反应。最近，本课题组发现双环醇在具有脑保护活性，具体为对脑卒中后血小板聚集的抑制作用和神经保护作用。目前，对天然产物的结构进行修饰和改造来增强药物活性、溶解性及靶向性的课题引起了药物化学工作者的广泛关注，将溶解性好或靶向癌细胞的小分子作为新药分子设计和合成的基本砌块已成为药物研究的重要途径。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本专利技术的首要目的在于提供一种具有脑保护作用的化合物；该化合物由双环醇和烟酸通过酯键偶联。本专利技术的另一目的在于提供一种上述具有脑保护作用的化合物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供一种上述具有脑保护作用的化合物的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种具有脑保护作用的化合物，该化合物是由双环醇与烟酸偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：所述化合物由双环醇和烟酸通过酯键偶联。上述的一种具有脑保护作用的化合物的制备方法，包括以下步骤：将双环醇与烟酸溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。所述室温为25-30℃；所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～3):1。所述硅胶色谱柱所用的洗脱溶剂为乙酸乙酯和石油醚，溶剂体积比为(2～10):7。上述的一种具有脑保护作用的化合物及其药学上可接受的盐在制备脑保护作用药物中的用途。所述脑保护作用药物是具有对脑卒中后血小板聚集的抑制作用和神经保护作用的药物。上述的一种具有脑保护作用的化合物及其药学上可接受的盐在制备神经损伤修复药物中的用途。一种药物组合物，其中含有治疗有效量的上述的具有脑保护作用活性的化合物或其药学上可接受的盐及载体。上述的一种药物组合物在制备脑保护作用药物、美容品中的用途。本专利技术与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：本专利技术通过实验研制出了一种具有脑保护作用的化合物，其具有对脑卒中后血小板聚集的抑制作用和神经保护作用。附图说明图1为本专利技术实施例的目标化合物的IC50曲线图。图2为目标化合物抑制氧糖剥夺/复糖复氧模型诱导的神经元细胞损伤图；与空白细胞组比较★P＜0.05；★★P＜0.01；与模型组比较ΔP＜0.05；ΔΔP＜0.01。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1：药物的合成将双环醇(1.3mmole)与烟酸(1.9eq)溶解在无水二氯甲烷(30ml)中，在吡啶(0.5g)和4-二甲氨基吡啶(0.5g)的催化下，室温25-30℃下反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱(所用的洗脱溶剂为体积比(3～9):7的乙酸乙酯和石油醚)，旋蒸，干燥，即可获得白色固体目标化合物。经液相色谱质谱和核磁共振技术分析，所新制备的白色固体目标化合物为具有式(Ⅰ)所示结构的偶联物：实施例2：血小板聚集的抑制作用仪器和试剂：二水合柠檬酸三钠(南京化学试剂有限公司)；盐酸丁卡因(Sigma)；二磷酸腺苷ADP(Sigma)；LBY-NJ4血小板聚集仪(北京普利生)；Vortex-Genie2涡旋振荡仪(ScientificIndustries)；台式离心机(湘仪)。血浆的制备：将家兔麻醉后，取颈总动脉血，10％体积的3.8％枸橼酸钠抗凝血；500rpm离心10min，制备得到血小板血浆(PRP)；剩余血浆3000rpm离心10min，制备贫血小板血浆(PPP)，用PPP调整血小板计数为4x108/ml。然后比浊法进行血小板聚集实验。比浊法检测血小板聚集原理：比浊法(Turbidimetricplateletaggregometry,TPA)是Born于1962年提出，广泛检测血小板聚集功能的方法。其原理是离心制备贫血小板血浆(plateletpoorplasma,PPP)和富血小板血浆(plateletrichplasma,PRP)；将PPP测得的透光率为100％，PRP的透光率为0％。将PRP置于比色管中，加入诱导剂，在搅拌条件下，诱导剂与血小板膜受体之间相互作用，使膜表面糖蛋白受体IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)活化，与血浆中的纤维蛋白原结合，引起血小板逐渐聚集，血浆浊度下降，透光率增加，光电池迅速将光浊度的信号转化为电讯号，血小板聚集仪自动地进行动态测量和记录，从而描绘血小板聚集曲线。此法利用血小板聚集仪能够比较方便地活得血小板聚集情况，评价血小板的聚集功能。步骤：以PPP调零，比浊管中加入PRP260μL，受试药物30μL，温孵5min；以10μLPAF(终浓度1.5μM)为诱导剂，比浊法测定在诱导剂加入5min内血小板的最大聚集率，并计算血小板聚集抑制率。血小板聚集抑制率(％)＝[1-(对照组聚集百分率/给药组聚集百分率)]x100本实验取药物粉末(即实施例1所得白色固体目标化合物)溶解于DMSO中，500mM的母液储存，然后稀释系列浓度测定血小板聚集抑制率，如表1和图1所示。抑制曲线的IC50为44.5μM。表1：药物对PAF诱导的血小板聚集的抑制情况实施例3：采用实施例1所得白色固体目标化合物进行神经保护作用实验仪器与试剂：DMEM培养基、0.25％胰蛋白酶、DMSO、FBS、双抗生素(eLife)；96孔板(Corning)；多功能酶标仪(Bio-Tek)；超净台、细胞培养箱(Thermo)。将小鼠来源的永生化神经元N2A细胞培养于10％FBS的DMEM培养基中。接种于细胞培养板中，进行体外氧糖剥夺/复糖复氧模型(oxygen-glucosedeprivation,OGD)制备：即将完全培养基替换成无糖DMEM，置入参数预先设定好的三气培养箱(1％O2，94％N2，5％CO2)，O2浓度降低至1.0％时开始计时，稳定4h后，将Eagles液体换成含10％FBS的DMEM完全培养基，置于正常的细胞培养箱(21％O2，74％N2，5％CO2)中继续培养。将接种好的N2A细胞分为对照组、OGD组和OGD给药组，将N2A细胞氧糖剥夺(OGD)4h，OGD完成后换正常培养基，继续加药，复糖复氧20h后检测细胞活力。N2A细胞在正常状态下，细胞透亮，类圆形，突起；OGD1h复糖复氧24h后，细胞胞体增大，突起缩短。采用统计学双尾t检验空白组和模型组，其余采取单因素方差分析(ANOVA)，Dunnett’spost-hot检验进一步检测组间显著性差异。以P<0.05和&lt本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有脑保护作用的化合物，其特征在于：该化合物是由双环醇与烟酸偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：

【技术特征摘要】
1.一种具有脑保护作用的化合物，其特征在于：该化合物是由双环醇与烟酸偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：2.根据权利要求1所述的一种具有脑保护作用的化合物，其特征在于：所述化合物由双环醇和烟酸通过酯键偶联。3.根据权利要求1所述的一种具有脑保护作用的化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将双环醇与烟酸溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述室温为25-30℃；所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～3):1。5.根据权利要求3所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文柱，王志军，刘连，刘腾，彭咏波，严文，
申请(专利权)人：佛山市第五人民医院，佛山科学技术学院，佛山市康复医学会，
类型：发明
国别省市：广东,44