作为FGFR4抑制剂的甲酰化N‑杂环衍生物制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物或其药学上可接受盐；制备所述化合物的方法，和其治疗应用。本发明专利技术还提供药理活性剂与含所述化合物的药物组合物的组合。

As inhibitors of FGFR4 formyl N heterocyclic derivatives

The present invention provides a (I) compound or its pharmaceutically acceptable salt; a method for preparing the compound and its therapeutic application. The invention also provides a combination of a pharmacological active agent and a pharmaceutical composition containing the compound.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为FGFR4抑制剂的甲酰化N-杂环衍生物
本专利技术提供甲酰化N-杂环化合物，其在抑制FGFR4中的应用以及用所述化合物治疗疾病的方法。专利技术背景正常生长以及组织修复和重建需要特定和精确控制激活生长因子和其受体。成纤维细胞生长因子(FGF)构成具有超过20个结构相关多肽的家族，其由发育调节并在广泛多种组织中表达。FGF刺激增殖、细胞迁移和分化并在骨骼及肢体发育、伤口愈合、组织修复、造血作用、血管生成和肿瘤发生中发挥主要作用(综述参见Ornitz,NovartisFoundSymp232:63-76；讨论76-80,272-82(2001))。FGF的生物作用由特异细胞表面受体调节，该受体属于蛋白激酶的受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)家族。这些蛋白由胞外配体结合域、单一跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成，胞内酪氨酸激酶结构域在结合FGF后经历磷酸化。迄今已鉴定4个FGFR：FGFR1(也称为Flg、fms-样基因、flt-2、bFGFR、N-bFGFR或Cek1)、FGFR2(也称为Bek-细菌表达激酶-、KGFR、Ksam、Ksaml和Cek3)、FGFR3(也称为Cek2)和FGFR4。所有成熟FGFR共有一个共同结构，其由氨基末端信号肽、3个胞外免疫球蛋白样结构域(Ig结构域I、Ig结构域II、Ig结构域lII)及在Ig结构域之间的酸性区(“酸性盒”结构域)、跨膜结构域和胞内激酶结构域组成(Ullrich和Schlessinger,Cell61:203,1990；Johnson和Williams(1992)Adv.CancerRes.60:1-41)。不同FGFR同种型对不同FGF配体的结合亲和性不同。FGFR中的改变与许多人类癌症相关，包括黑素瘤、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌和肝细胞癌。近期报道了FGFR4可能特别在肝癌中发挥重要作用(PLoSOne,2012,卷7,36713)。其它研究也显示FGFR4或其配体FGF19涉及其它癌症类型，包括乳腺癌、成胶质细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌(Int.J.Cancer1993；54:378-382；Oncogene2010；29:1543–1552；CancerRes2010；70:802-812；CancerRes2011；71:4550-4561；ClinCancerRes2004；10:6169-6178；CancerRes2013；73:2551-2562；ClinCancerRes2012；18:3780-3790；J.Clin.Invest.2009；119:3395–3407；AnnSurgOncol2010；17:3354-61；Cancer2011；117:5304-13；ClinCancerRes2013；19:809-820；PNAS2013；110:12426-12431；Oncogene2008；27:85-97)。FGF受体的抑制剂是专利申请WO0078731、WO03099796和WO06000420的主题。更特定地，涉及FGFR4阻断抗体的疗法已描述于例如WO2009/009173、WO2007/136893、WO2012/138975、WO2010/026291、WO2008/052798和WO2010/004204。WO2014/144737和WO2014/011900还描述低分子量FGFR4抑制剂。
技术实现思路
不断需要开发作为良好药物候选物的新FGFR4抑制剂。这类候选物尤其在癌症治疗中得到应用，特别是治疗肝癌。本专利技术提供化合物、其药学上可接受盐、其药物组合物和其组合，所述化合物是FGFR4抑制剂。本专利技术还提供治疗、预防或改善癌症的方法，包括向需要其的对象给予有效量的FGFR4抑制剂。本文描述多个本专利技术实施方式。在某些方面中，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受盐：在另一个实施方式中，本专利技术提供药物组合物，包括治疗有效量的式(I)定义所述化合物，或其药学上可接受盐，或其子式(Ia)、(Ib)，以及一种或多种药学上可接受载体。在另一个实施方式中，本专利技术提供药物组合物，包括治疗有效量的式(I)定义所述化合物，或其药学上可接受盐，或仅其子式(Ia)、(Ib)。在另一个实施方式中，本专利技术提供组合尤其是药物组合，包括治疗有效量的式(I)定义所述化合物，或其药学上可接受盐，或其子式(Ia)、(Ib)，以及一种或多种治疗活性剂。在另一个实施方式中，本专利技术涉及抑制对象中FGFR4受体活性的方法，其中所述方法包括向对象给予治疗有效量的如本文所定义的式(I)或其子式(Ia)、(Ib)的化合物，或其药学上可接受盐。在另一个实施方式中，本专利技术涉及治疗病症或疾病的方法，所述病症或疾病选自例如肝癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌或结肠癌，所述方法包括向对象给予治疗有效量的本文所定义式(I)或其子式(Ia)、(Ib)的化合物，或其药学上可接受盐。专利技术详述本专利技术提供式(I)化合物或其药学上可接受盐其中X是N或CH，A是C(O)且B是NR5或A和B共同形成部分5-或6-元芳环，其中A是C且B是C或N；R1选自氢、羟基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、CO2H、CH2NR2R3、含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元芳香杂环，该环任选用C1-C3烷基取代一次或大于一次；R2是C1-C3烷基且R3是C(O)C1-C3烷基或R2和R3和与其结合的N形成饱和5-或6-元环，任选包括一个选自N、O或S的额外杂原子，该环任选用R4取代一次或大于一次；R4就每一次出现而言独立选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或在同一碳原子结合的2个R4形成氧代基团；R5选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、(CH2)0-1-R6；R6是4-、5-或6元饱和杂环，包括至少一个选自N、O或S的杂原子；R7选自氰基、卤代C1-C3烷基；R8选自氢、NR9R10、C1-C6烷氧基；R9是氢；R10选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基。除非另有说明，术语“本专利技术的化合物”或“专利技术的化合物”指式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物和其盐，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、旋转异构体、互变异构体、同分异构内部加成产物和同位素标记的化合物(包括氘取代)及固有形成的部分。具体地，式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物能容易地形成互变异构体和同分异构内部加成产物，如下所示。例如，其中R1是羟甲基、CO2H的本专利技术的化合物如化合物(I-1)或(I-2)可分别采用下示形式(分别为化合物(I-1a)和(I-2a))。因此，化合物(I–1)、(I–2)和其对应的同分异构体(I–1a)、(I–2a)也形成专利技术的一部分，其中A、B、X、R7和R8如本文所定义。互变异构体或同分异构内部加成产物和这些种类之间的平衡混合物的存在能由本领域技术人员用诸如NMR等工具鉴定。本文所用的术语“C1-C6烷基”指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，没有不饱和现象，具有1-6个碳原子，其通过单键结合分子的剩余部分。术语“C1-C3烷基”或“C1-C4烷基”能据此解释。C1-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种采用游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.25 EP 15160735.51.一种采用游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)化合物，其中X是N或CH，A是C(O)且B是NR5或A和B共同形成部分5-或6-元芳环，其中A是C且B是C或N；R1选自氢、羟基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、CO2H、CH2NR2R3、含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元芳香杂环，该环任选地用C1-C3烷基取代一次或大于一次；R2是C1-C3烷基且R3是C(O)C1-C3烷基或R2和R3和与其结合的N形成饱和5-或6-元环，任选包括一个选自N、O或S的额外杂原子，该环任选用R4取代一次或大于一次；R4就每一次出现而言独立选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或在同一碳原子结合的2个R4形成氧代基团；R5选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、(CH2)0-1-R6；R6是4-、5-或6元饱和杂环，包括至少一个选自N、O或S的杂原子；R7选自氰基、卤代C1-C3烷基；R8选自氢、NR9R10、C1-C6烷氧基；R9是氢；R10选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的采用游离形式或药学上可接受盐形式的化合物，所述化合物具有式(Ia)3.如权利要求1所述的采用游离形式或药学上可接受盐形式的化合物，所述化合物具有式(Ib)其中n是0或1；B是C或N；D、E、F、G各自独立选自CH或N，前提是当n是0时，B、E、F或G中至少一个是N。4.如权利要求1-3中任一项所述的采用游离形式或药学上可接受盐形式的化合物，其中X是CH。5.如权利要求1所述的采用游离形式或药学上可接受盐形式化合物，其中所述化合物选自：6-((2-(6-甲酰基吡啶-2-基)苯基)氨基)烟腈；3-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基吡啶-2-基)-1-甲基脲；3-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)脲；3-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基吡啶-2-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)脲；3-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-5-(羟甲基)吡啶-2-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)脲；3-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-1-(7-羟基-5-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)-1-甲基脲；3-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-1-(7-羟基-5-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)-1-甲基脲；3-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-1-乙基-1-(6-甲酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)脲；3-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-1-乙基-1-(6-甲酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)脲；3-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-1-乙基-1-(6-甲酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)脲；3-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-1-甲基脲；3-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·布施曼，R·A·费尔赫斯特，P·福瑞特，T·诺普菲尔，C·勒布朗，R·马，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH