本发明专利技术涉及AHAS抑制剂在制备医用抗真菌药物方面的用途。主要涉及磺酰脲化合物氯嘧磺隆、乙氧嘧磺隆、苄嘧磺隆和吡嘧磺隆在制备抗白色念珠菌、新生隐球菌、酿酒酵母菌近平滑假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌等药物方面的应用。该类化合物可以强烈抑制来自真菌的AHAS，并且在细胞水平上对几种能引起感染的真菌有较强的抑制。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及AHAS抑制剂在制备医用抗真菌药物方面的用途，具体涉及磺酰脲类化合物在制备抗白色念珠菌(Candida albicans)、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans) > SSl#^ (Saccharomyces cerevisiae) > iS^Fif fi^ (Candida parapsilosis)和光滑假丝酵母菌(Candida, glabrata)等真菌引起的感染方面的相关药物的应用。
技术介绍
当今时代，由各种入侵型真菌引起的感染是影响人类健康的重大问题，如手足癣、 妇科尿路及阴道炎、外科手术伤口感染引起的艾滋病等等。目前，医治真菌感染的药剂依赖于类型为数不多的化学药物，如氟康唑为代表的唑类，多烯类抗生素和两性霉素B等等。由于这些抗真菌药物长期使用产生的抗性问题日益明显，发现新的抗真菌药物靶点并据此设计新的有效药物迫在眉睫。乙酰乳酸合成酶(acetohydroxyacid synthase, AHAS, Ε. C. 2. 2. 1. 6，也简称为 ALS)是催化支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成途经的第一个关键酶，该生命过程不存在于哺乳动物体内，因此靶向AHAS的药物对人体具有生物安全性(Duggleby， R. G. .，et al. J. Biochem. Mol. Biol. 2000，33，1-36)。磺酰脲类除草剂是 20 世纪 70 年代开发出来的对环境友好除草剂(US 4127405，US 5160305，US6228808 et al)，数年后人们才发现AHAS是磺酰脲除草剂的靶点，多数磺酰脲除草剂对植物AHAS的抑制常数在8 350 纳摩尔之间(Wang，J. G.，et al. J. Comput. -aid Mol. Des.，2005，19，801-820)。磺酰脲除草剂迄今仍然在世界范围内广泛使用。有研究指出当表达新生隐球菌体内AHAS的基因被敲除以后，在小鼠模型上进行这种真菌的感染没有任何致病性，这些突变菌株因为支链氨基酸的匮乏而死亡 (Kingsbury, J. Μ. et al. Microbiology. 2004，150，1547-1558)。当白色念珠菌体内的 AHAS 基因也被突变后，变异菌株在致病性方面就大大减弱，当支链氨基酸去除四个小时后，其生存能力降低了 100 倍(Kingsbury, J. Μ. et al. Microbiology. 2010，156，929-939)。尽管磺酰脲等化合物对酵母AHAS有很强的抑制活性，但是至今并没有该类化合物对隐球菌和白色念珠菌AHAS的抑制活性效果报道，并且也没有这些化合物在细胞水平上对这些真菌抑制效果的系统研究。对磺酰脲等AHAS抑制剂的抗真菌活性深入研究将有助于设计专利技术作用机理新颖的医用抗真菌药物组合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种乙酰乳酸合成酶AHAS抑制剂化合物磺酰脲类化合物在抗真菌感染方面的应用。该类化合物可以强烈抑制来自真菌的AHAS，并且在细胞水平上对几种能引起感染的真菌有较强的抑制。本专利技术提供了一种乙酰乳酸合成酶AHAS抑制剂磺酰脲类化合物在抗真菌感染方面的应用。本专利技术提供的磺酰脲化合物为氯嘧磺隆(chlorimuron ethyl)，乙氧嘧磺隆 (ethoxysulfuron)、节啼石黄隆(bensulfuron methyl)、口比啼石黄隆(pyrazosulfuron ethyl)以及它们的医用盐，其结构式如下OOC2H5SO2NHCNH-^ O NOOCHiOCH,氯嘧磺隆^■^^N^SOzNHCHNHIlO苄嘧磺隆/OCH,N~\OCH,C,H,^^XJSOzNHCHNH OOCH3 OCH1OCH7CH,SO2NHCH3NIl ο吡嘧磺隆OCH,OCH,乙氧嘧磺隆磺酰脲化合物均参考文献合成，分别为氯嘧磺隆(王文芳等，化学世界，2002， 43(1)，35-36)，苄嘧磺隆(王岩等，化学世界，2008，49 (11)，685-687)、乙氧嘧磺隆(EP 560178)和吡嘧磺隆(刘新河等，农药，2000，39 (12)，14-15)。本专利技术还提供一种用于治疗人或动物真菌感染的药物，特别是白色念珠 lif (Candida albicans) > Sf ^fe Hl lif (Cryptococcus neoformans) > II# # lif (Saccharomyces cerevisiae)、近平滑假丝酵母菌(Candida parapsilosis)和光滑假丝酵母菌(Candida, glabrata)，向真菌或其环境应用有效量的乙酰乳酸合成酶(AHAS)抑制剂， 以此杀死真菌或控制真菌生长。该药物可含有上述的磺酰脲化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解齐IJ、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂以及增效剂等。该药物可以制成注射剂、 片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用。其给药途径可为口服、经皮，静脉或肌肉注射， 用于治疗人或动物真菌感染。本专利技术提供的一种乙酰乳酸合成酶AHAS抑制剂化合物磺酰脲类化合物在抗真菌感染方面的应用。该类化合物可以强烈抑制来自真菌的AHAS，并且在细胞水平上对几种能引起感染的真菌有较强的抑制。附图说明 图1是氯嘧磺隆对三种真菌AHAS的抑制曲线。图中▼代表白色念珠菌AHAS的效果，□代表酵母菌AHAS的效果， 代表隐球菌AHAS的效果。图2是氯嘧磺隆对白色念珠菌生长抑制的效果图。图中CE代表氯嘧磺隆，显示的是采用纸片扩散法Mh的效果。具体实施例方式本专利技术实质性特点可以从下述实施例中得以体现，但这些实施例仅作为说明，而不是对本专利技术进行限制。实施例1.氯嘧磺隆的制备权利要求1.一种乙酰乳酸合成酶AHAS抑制剂化合物作为制备抗真菌药物的应用，其特征在于所述的乙酰乳酸合成酶化合物是有效量的磺酰脲化合物，或其医用盐。2.如权利要求1所述的作为制备抗真菌药物的应用，其特征在于所述的AHAS抑制剂化合物为氯嘧磺隆、乙氧嘧磺隆、苄嘧磺隆或吡嘧磺隆。3.如权利要求1所述的作为制备抗真菌药物的应用，其特征在于所述的真菌为白色念珠菌、新生隐球菌、酿酒酵母菌、近平滑假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌。4.如权利要求1所述的作为制备抗真菌药物的应用，其特征在于所述的抗真菌药物为用于治疗真菌感染的药物制剂。5.如权利要求4所述的作为制备抗真菌药物的应用，其特征在于所述的磺酰脲化合物在抗真菌药物制剂的有效浓度为0. 9-62 μ Μ。全文摘要本专利技术涉及AHAS抑制剂在制备医用抗真菌药物方面的用途。主要涉及磺酰脲化合物氯嘧磺隆、乙氧嘧磺隆、苄嘧磺隆和吡嘧磺隆在制备抗白色念珠菌、新生隐球菌、酿酒酵母菌近平滑假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌等药物方面的应用。该类化合物可以强烈抑制来自真菌的AHAS，并且在细胞水平上对几种能引起感染的真菌有较强的抑制。文档编号A61P31/10GK102488692SQ20111042455公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年12月16日专利技术者卢克·本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王建国，卢克·顾达特，詹姆斯·弗拉泽，崔长军，李正名，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：
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