可用作ATR激酶抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉及可用作ATR蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术所述化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明专利技术所述化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；用于制备本发明专利技术所述化合物的方法；用于制备本发明专利技术所述化合物的中间体；以及在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如对生物学和病理学现象中的激酶的研究；对这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；以及对新激酶抑制剂的对比评价。本发明专利技术的所述化合物具有式I或其药学上可接受的盐，其中所述变量如本申请中所定义。另外，本发明专利技术的所述化合物具有式I‑A或其药学上可接受的盐，其中所述变量如本申请中所定义。

A compound used as a ATR kinase inhibitor

The present invention relates to compounds that can be used as ATR protein kinase inhibitors. The invention also relates to compositions comprising the compounds of the invention are pharmaceutically acceptable; the method of the invention of the compounds in the treatment of various diseases, disorders and diseases; methods for preparing the compounds of the present invention; for intermediates for preparing the compounds of the present invention; and methods of using the compounds in the in the application, the application for the in vitro study of phenomena such as biology and pathology in the study of this kinase; kinase mediated intracellular signal transduction pathways; and the new kinase inhibitors comparative evaluation. The compound of the present invention has a I or its pharmaceutically acceptable salt, in which the variables are defined as in this application. In addition, the compound of the present invention has type I A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as defined in the application.

【技术实现步骤摘要】
可用作ATR激酶抑制剂的化合物本申请是申请号为201380069648.8、申请日为2013年12月6日、专利技术名称为“可用作ATR激酶抑制剂的化合物”的专利申请的分案申请。专利技术背景ATR(“ATM和Rad3相关的”)激酶是涉及对DNA损伤的一些形式(例如双链断裂和复制应激)的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“共济失调毛细血管扩张突变”)激酶和许多其它蛋白质一起起作用以调节对双链DNA断裂和复制应激的细胞应答，通常称为DNA损伤应答(“DDR”)。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过激活细胞周期关卡而阻碍细胞周期进程，这提为修复供了时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤更敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程例如DNA复制或癌症疗法中常用的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质，包括DDR激酶ATR和ATM。在一些情况中，这些蛋白质可以通过激活功能性丰余的DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在其一些DNA修复过程(例如ATM信号传导)中隐藏缺陷，从而对其剩余的完整DNA修复蛋白(其包括ATR)表现出更大依赖性。此外，许多癌细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I的化合物：

【技术特征摘要】
2012.12.07 US 61/734,726;2013.03.15 US 61/787,568;1.具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：R1独立地选自-C(J1)2CN、卤素、-(L)k-W或M；R9独立地选自H、-C(J1)2CN、卤素、-(L)k-W或M；J1独立地选自H或C1-2烷基；或2次出现的J1与它们所连接的碳原子一起形成3-4元任选取代的碳环；k是0或1；M和L是C1-8脂族基团，其中至多3个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-替代，M和L1各自任选地被0-3次出现的JLM取代；JLM独立地选自卤素、-CN或C1-4脂族链，其中所述脂族链的至多2个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-替代；W独立地选自具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元完全饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-5个选自氧、氮或硫的杂原子的7-12元完全饱和、部分不饱和或芳族双环；其中W任选地被0-5次出现的JW取代；JW独立地选自-CN、卤素、-CF3；C1-4脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-替代；或具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元非芳族环；R2独立地选自H；卤素；-CN；NH2；任选地被0-3次出现的氟取代的C1-2烷基；或C1-3脂族链，其中所述脂族链的至多2个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或–S(O)n替代；R3独立地选自H；卤素；任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基；C3-4环烷基；3-4元杂环基；-CN；或C1-3脂族链，其中所述脂族链的至多2个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或–S(O)n替代；R4独立地选自Q1或C1-10脂族链，其中所述脂族链的至多4个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-替代；R4各自任选地被0-5次出现的JQ取代；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳族或非芳族环；由R3和R4形成的环任选地被0-3次出现的JZ取代；Q1独立地选自3-7元完全饱和、部分不饱和或芳族单环，该3-7元环具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子；或具有0-5个选自氧、氮或硫的杂原子的7-12元完全饱和、部分不饱和或芳族双环；Jz独立地选自C1-6脂族基团、＝O、卤素或→O；JQ独立地选自-CN；卤素；＝O；Q2；或C1-8脂族链，其中所述脂族链的至多3个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-替代；每次出现的JQ任选地被0-3次出现的JR取代；或同一原子上的2次出现的JQ与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元环；其...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·阿曼德，D·伯雅尔，JD·查理尔，C·戴维斯，R·戴维斯，S·杜兰特，G·埃特克斯巴拉尔扎尔蒂，D·弗雷斯，JM·吉米内斯，D·凯，R·克内戈泰尔，D·米戴尔顿，M·奥唐奈，M·帕内萨尔，F·佩拉尔德，J·宾德，D·肖尔，PH·斯托克，J·斯杜德雷，H·特温，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US