含桥环的咪唑醇衍生物制造技术

本发明专利技术涉及药物领域，特别涉及含有桥环结构的咪唑醇衍生物，该衍生物可用于制备治疗具有吲哚胺2,3‑双加氧酶介导的色氨酸代谢途径的病理学特征疾病的药物。本发明专利技术还涉及用于制备该衍生物及其中间体的方法。

Imidazolol derivatives containing bridge rings

The present invention relates to the field of medicine, in particular to imidazole alcohol derivatives containing bridge ring structure, the derivative can be used for preparing drugs for treatment of pathological with indoleamine 2,3 dioxygenase mediated tryptophan metabolism characteristics of disease. The invention also relates to a method for preparing the derivative and its intermediate.

【技术实现步骤摘要】
含桥环的咪唑醇衍生物
本专利技术涉及药物领域，特别涉及含桥环的咪唑醇衍生物及其制备方法和用途。背景领域吲哚胺2，3-双加氧酶，是一种含亚铁血红素的单体酶，能催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)。吲哚胺2，3-双加氧酶的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖。另一方面，吲哚胺2，3-双加氧酶依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三，上调树突状细胞吲哚胺2，3-双加氧酶的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。吲哚胺2，3-双加氧酶已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。研究发现吲哚胺2，3-双加氧酶与人体的许多生理过程相关，1998年，Munn等的研究揭示胎儿能够与其基因型不同的母体安全度过孕期而不被排斥是因为胎盘的合胞体滋养层细胞合成吲哚胺2，3-双加氧酶，后者通过血流抑制母体T细胞排斥胎儿的反应。他们进一步给妊娠小鼠皮下植人了含有吲哚胺2，3-双加氧酶抑制物1一甲基色氨酸的缓释胶囊后，胚胎遭排斥而流产(MunnDH，ZhouM，AttwoodJT，etal。Preventionofallogeneicfetalrejectionbytryptophancatabolism。Scienice，1998，281(5380)：1191-3)。此外，一些由异常免疫应答所致的疾病如移植排斥反应、自身免疫性疾病也与吲哚胺2，3-双加氧酶息息相关。尽管近年来肿瘤的治疗手段已经取得了巨大的进步，但临床疗效依然无法令人满意。免疫逃逸是肿瘤发生与转移的主要生物学机制之一，已经成为影响肿瘤治疗效果的重要因素。吲哚胺2，3-双加氧酶作为一种免疫调节酶，可以有效地抑制T细胞功能、增强Treg细胞功能以及诱导NK细胞功能紊乱，而肿瘤细胞可以利用这些机体固有的免疫调节机制来逃避免疫系统的识别与杀伤(贾云泷，王郁。中国肿瘤生物治疗杂志，2004，21(6)：693-7)。为了使肿瘤患者能够从治疗中获得最佳收益，针对肿瘤免疫逃逸来合理地调整治疗策略已经势在必行。本专利技术中的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂可有效调节患者的免疫系统，阻断肿瘤细胞的免疫逃逸，对大部分的自发性肿瘤均具有良好的治疗效果。基于对免疫系统的调节作用，本专利技术中的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂除了可对肿瘤进行治疗外，还可以对与免疫有关的其它疾病如慢性感染及艾滋病进行治疗。吲哚胺2，3-双加氧酶与神经系统疾病也密切相关，它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁、焦虑等精神疾病，也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积，这与神经退行性疾病如阿尔茨海默病的发生密切相关。吲哚胺2，3-双加氧酶至少可通过两种机制影响脑的功能：1)在炎症反应时通过代谢色氨酸，降低了循环的色氨酸浓度，从而使5-羟色胺水平降低，导致抑郁；2)催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累积。(孔令雷，匡春香，杨青。中国药学化学杂志，2009，19(2)：147-154)。
技术实现思路
：本专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：其中，r1为八元双环；r2为五元或六元或七元环，即s取0或1或2；a为双键；a的位置位于的r1上的价键合理的任何位置；a的个数为0或1或2或3；R为r1上的价键合理的任何位置的取代基；R的个数为n′为0-12中的整数；各R独立选自以下双键取代基：＝O、＝S、＝NR2、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，或＝(螺环-(3-10元杂环基))，或各R独立选自以下单键取代基：H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基；其中，所述卤素选自F，Cl，Br，I；R1选自CN，OH，C(O)OH，C(O)H，酰胺基，氨酰基，至少含一个N或O或S的杂芳基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷氧基或至少含一个N或O或S的杂芳基，被羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基；L0选自以下双键取代基：＝O、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，＝杂芳基或＝(螺环-(3-10元杂环基))，其中，＝(螺环-C3-12环烷基)，＝杂芳基或＝(螺环-(3-10元杂环基))被一个或多个R2取代；或选自以下单键取代基：H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，杂烷基，烯基，炔基，杂环烷基，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基；A选自N、S、P、O；其中，N、P被L00取代，S被L00或一个或两个＝O取代；n选自0-6的整数；杂原子取O、N或S。R2～R12、L00分别独立选自H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，烯基，炔基，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C3-12环烯基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基。具体的：R2～R12分别独立选自H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基。L00分别独立选自H，NH2，OH，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐：其中，r1为八元双环；r2为五元或六元或七元环，即s取0或1或2；a为双键；a的位置位于的r1上的价键合理的任何位置；a的个数为0或1或2或3；R为r1上的价键合理的任何位置的取代基；R的个数为n′为0-12中的整数；各R独立选自以下双键取代基：＝O、＝S、＝NR2、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，或＝(螺环-(3-10元杂环基))，或各R独立选自以下单键取代基：H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基；其中，所述卤素选自F，Cl，Br，I；R1选自CN，OH，C(O)OH，C(O)H，酰胺基，氨酰基，至少含一个N或O或S的杂芳基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷氧基或至少含一个N或O或S的杂芳基，被羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基；L0选自以下双键取代基：＝O、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，＝杂芳基或＝(螺环-(3-10元杂环基))，其中，＝(螺环-C3-12环烷基)，＝杂芳基或＝(螺环-(3-10元杂环基))被一个或多个R2取代；或选自以下单键取代基：H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，杂烷基，烯基，炔基，杂环烷基，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基；A选自N、S、P、O；其中，N、P被L00取代，S被L00或一个或两个＝O取代；n选自0-6的整数；R2～R12、L00分别独立选自H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，烯基，炔基，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基。2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中的R1选自OH，C(O)OH，氨基，至少含一个N或O或S的杂芳基，被羟基、氨基、羧基取代的C1-6烷基。3.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中的L0选自以下双键取代基：＝O、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)，＝杂芳基或＝(螺环-(3-10元杂环基))，其中，＝(螺环-(3-10元杂环基))中的杂环中含有至少一个N或O或S；或选自以下单键取代基：H，OH，C(O)H，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或芳基或杂芳基。4.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2～R12分别独立选自H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基。5.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L00分别独立选自H，NH2，OH，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基。6.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中的杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪。7.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中的C3-12杂环基选自呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、嘌呤、吲哚、苯并咪唑、吡咯啉、吡咯烷、吡喃、二氧五环、二氧六环、吡唑、咪唑、恶唑、噻唑、三氮唑、吗啉、哌啶、哌嗪。8.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A为O，L0为H，结构式如式II：其中，各R独立选自以下双键取代基：＝O、＝S、＝NR2、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-8环烷基)，或＝(螺环-(3-8元杂环基))，或各R独立选自以下单键取代基：H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，C1-6杂烷基，C3-8杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基。9.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A为O，L0为R，结构式如式II：其中，R分别独立选择，其中，与O相连的R选自H，C1-6烷基，C3-12环烷基，杂烷基，杂环烷基，C3-12环烯基，芳基，杂芳基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或芳基或杂芳基。10.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I结构式中A为N，L0选自以下双键取代基：＝C(R2)2、＝(螺环-C3-12环烷基)、＝(螺环-(3-10元杂环基)、＝杂芳基，其中，＝(螺环-C3-12环烷基)，＝(螺环-(3-10元杂环基)，＝杂芳基被一个或多个R2取代；结构式如下：其中，式IV中，q取0或1或2或3或4或5；R2分别独立选自H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷酸酯基，脲基，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C3-12环烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基，被卤素、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-12环烷基取代的羰基，被C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、杂芳基取代的氨基、酰胺基、氨酰基；p取1或2或3或4或5；杂原子B为N或O或S，其数量为0或1或2，其位置为环上的α、β、γ、δ和ε位中的任意一个或二个；b为双键，其个数取0或1或2，其位置为环上的价键合理的任意位置。11.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I结构式中A为N，N被一个L00取代，结构式如下：L0、L00分别独立选自以下单键取代基：H，OH，C(O)OH，C(O)H，碳酸酯基，C1-6烷基，C3-12环烷基，C3-12环烯基，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，芳基，杂芳基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基；L00选自H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，C1-6杂烷基，C3-12杂环烷基，C1-6烷基，C3-12环烷基，芳基，杂芳基，酰胺基，氨酰基，被卤素、羟基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基或芳基或杂芳基。12.如权利要求8或9或10或11所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式II、III、V、VI中R1均为羟基，与R1同一个碳原子上的R2为氢，其结构式分别为式VII、VIII、IX、XI：其中，各R独立选自以下双键取代基：＝O、＝NR2、＝C(R2)2、＝(螺环-C3-8环烷基)，或＝(螺环-(3-8元杂环基))，其中各R2独立为H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、或3-8元杂环基，或各R独立选自以下单键取代基中的任意独立的一种或几种：H，NH2，卤素，CN，CF3，OH，C(O)OH，C(O)H，亚磺酰氨基，砜基，亚砜基，硝基，磷...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37