咪唑并异吲哚类IDO1抑制剂、其制备方法及应用技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种具有式(I)结构特征的咪唑并异吲哚类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为吲哚胺2，3‑双加氧酶1(IDO1)抑制剂的用途。实验结果表明，本发明专利技术的化合物对IDO1的活性具有显著抑制作用，能够有效地促进T细胞增殖，抑制初始T细胞分化成调节性T细胞，逆转IDO1介导的免疫抑制，可以用于治疗具有IDO1介导的犬尿氨酸代谢途径的病理学特征的相关疾病，包括癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症和自身免疫性疾病等。

IDO1 inhibitors, preparation methods and applications of imidazole and ISO indole

The invention belongs to the field of medicine, in particular to a type (I) structure of imidazo isoindole compounds, stereoisomers thereof or pharmaceutically acceptable salt, its preparation method, as well as indoleamine 2, 3 dioxygenase 1 (IDO1) inhibitors use. The experimental results show that the active compounds of the present invention has the inhibitory effect on IDO1, can effectively promote the proliferation of T cells, inhibit the initial differentiation of T cells into regulatory T cells, immune to reverse IDO1 mediated inhibition, can be used for treatment of diseases related to pathological features with IDO1 mediated kynurenine metabolic pathway the virus infection, including cancer, neurodegenerative diseases, cataract, organ transplantation, autoimmune disease and depression.

【技术实现步骤摘要】
咪唑并异吲哚类IDO1抑制剂、其制备方法及应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种咪唑并异吲哚类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的用途。技术背景色氨酸是人体细胞维持增殖和存活所必需的氨基酸，可用于蛋白质、烟酸和5-羟色胺的生物合成。色氨酸一般从食物中摄取，超过95％色氨酸沿犬尿酸途径代谢，余下的色氨酸在神经系统和肠道中转化5-羟色氨酸和5-羟色胺，或在松果体中合成褪黑素。吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶。IDO1在多种组织(如肺、肾、脑、胎盘、胸腺)以及多种细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)中表达。IDO1通过氧化裂解色氨酸降低机体微环境中色氨酸的浓度，并且产生犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸、2-氨基-3-羟基苯甲酸、喹啉酸等一系列代谢产物。细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6可诱导IDO1上调表达(BernhardtR.ChemRev，1996，96(1)：2841-2888)。大量的证本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的咪唑并异吲哚类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的咪唑并异吲哚类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：其中：R1代表代表氢、NR3R4、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基或C1-C10芳杂环基，其中所述的芳杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的烷基、环烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或氨基；R2代表O、S或NR5；R3代表氢、C1-C8烷基或C3-C6环烷基；R4代表氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基-(C1-C10烷基)、C1-C10芳杂环基、C1-C10芳杂环-(C1-C10烷基)、C1-C12稠杂环基或C1-C12稠杂环-(C1-C10烷基)，其中所述的杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；其中所述的烷基、环烷基、芳基、芳杂环、稠杂环可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：C1-C5烷基、卤素、三氟甲基、羧基、氰基、硝基、羟基、氨基或甲氧基；R5代表氢、羟基或巯基。2.根据权利要求1所述的咪唑并异吲哚类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1代表氢、NR3R4、C3-C6环烷基、C5-C10芳基或C1-C10芳杂环基，其中所述的芳杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；其中所述的环烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、氰基、硝基、羟基或氨基；R2代表O或NR5；R3代表氢或C1-C8烷基；R4代表C3-C6环烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基-(C1-C10烷基)、C1-C10芳杂环基、C1-C10芳杂环-(C1-C10烷基)、C1-C12稠杂环基或C1-C12稠杂环-(C1-C10烷基)，其中所述的杂环可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；其中所述的环烷基、芳基、芳杂环、稠杂环可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：C1-C5烷基、卤素、羧基、氰基、硝基、羟基、氨基或甲氧基；R5代表羟基或巯基。3.根据权利要求2所述的咪唑并异吲哚类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1代表代表NR3R4、环烷基或对氯苯基；R2代表O或NR5；R3代表氢或甲基；R4代表苄基、4-氰基苄基、3，4-二氟苄基、3-氯苄基、3-氯-4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-羟基苄基、α-甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、对羧基苄基、吡啶-3-亚甲基、对二氮杂苯-2-亚甲基、苯基、1H-吲唑-6-基、3，4-亚甲二氧基苯、环己基、3-甲氧基苯乙基、苯乙基或吡啶-2-乙基；R5代表羟基。4.根据权利要求1所述的咪唑并异吲哚类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自：N-苄基-2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酰胺；N-(4-氰苄基)-2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酰胺；N-(3，4-二氟苄胺基-2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酰胺；N-(3-氯苄基)-2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酰胺；N-(3-氯-4-氟苄基)-2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酰胺；N-(4-甲氧基苄基)-2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酰胺；N-(4-甲氧基苄基)-2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酰胺；N-苄基-2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)-N-甲基乙酰胺；2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)-N-(1-苯基乙基)乙酰胺；N-(苯并[d][1，3]二氧-5-亚甲基)-2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酰胺；N-(4-羧基苄基)-2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酰胺；2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)-N-(吡啶-3-亚甲基)乙酰胺；2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)-N-(对二氮杂苯-2-亚甲基)乙酰胺；2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)-N-苯基乙酰胺；2-(5H-咪唑[5，1-a]异吲哚-5-基)-N-(1H-吲唑-6-基)乙酰胺；N-(苯并[d][1，3]二氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖宜生，孙其锐，邹毅，徐强，郭文洁，王燕，王芳，李月珍，
申请(专利权)人：中国药科大学，南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32